Nell’ultimo anno o due, i ricercatori si sono sintonizzati sul discorso incrociato esteso e precedentemente non riconosciuto tra i recettori del progesterone e degli estrogeni. Questa osservazione è importante, perché oltre i due terzi dei tumori al seno contengono recettori per estrogeni e progesterone. Uno dei primi indizi che i patologi cercano nei tessuti di un paziente con carcinoma mammario di nuova diagnosi è il recettore degli estrogeni, una proteina nucleare che converte i messaggi ormonali in risposte cellulari. Cercano anche la presenza di recettori del progesterone, principalmente per confermare che il recettore degli estrogeni è attivo. Nel numero di Science Advances del 24 giugno, tuttavia, i ricercatori aggiornano radicalmente il significato del recettore del progesterone. Mostrano che quando esposti agli estrogeni e ai progestinici, queste proteine del recettore interagiscono con diversi insiemi di siti di legame nei cromosomi delle cellule, con il recettore del progesterone che modifica drasticamente il modo in cui i recettori degli estrogeni interagiscono con il DNA. Precedenti studi di molti laboratori, tra cui un gruppo dell’Università di Cambridge, hanno dimostrato che quando esposto all’ormone sessuale femminile primario, l’estradiolo, il recettore degli estrogeni attiva geni che incoraggiano le cellule tumorali a crescere e dividere. In questo contesto, le cellule tumorali si dividono più velocemente e vivono più a lungo, il che facilita il cancro al seno ad avanzare.
Nel loro articolo di Science Advances, il Dr Greene, l’autore principale Hari Singhal, ora studioso PhD presso l’Università di Harvard, e colleghi hanno fatto un ulteriore passo avanti. Basandosi sull’uso consolidato del tamoxifene, un antagonista degli estrogeni, per trattare le donne con tumori al seno positivi ai recettori degli estrogeni, hanno deciso di inibire le attività di entrambi i recettori con gli antagonisti per vedere se ci fosse stato un ulteriore vantaggio della combinazione di due farmaci recettore-selettivi. Utilizzando un modello ER+ / PR+ di carcinoma mammario umano (T47D) ben consolidato impiantato in topi immunocompromessi, hanno testato la loro teoria in quattro gruppi di topi. Un gruppo ha ricevuto un placebo. Un secondo gruppo ha ricevuto tamoxifene. Il terzo gruppo è stato trattato con un antagonista del recettore del progesterone, un farmaco sperimentale noto come CDB4124 (Telapristone). Il quarto gruppo è stato trattato con tamoxifene più CDB4124 per bloccare contemporaneamente i recettori degli estrogeni e del progesterone. Le cellule tumorali nei topi trattati con placebo sono cresciute rapidamente, fino a circa il 200% delle loro dimensioni originali in 45 giorni. Il tamoxifene ha impedito la crescita dei tumori ma non li ha fatti restringere. CDB4124, l’antagonista progestinico, inizialmente fece regredire i tumori, ma dopo 35 giorni i tumori ricominciarono a crescere; di sette settimane erano circa il 50% più grandi delle loro dimensioni originali.
Significativamente, la combinazione di tamoxifene e telapristone ha causato la contrazione dei tumori: in un sottogruppo di topi è stata osservata una regressione praticamente completa. Al giorno 60, il volume medio del tumore nei topi trattati con tamoxifene più Telapristone era inferiore del 70% rispetto ai tumori originali. Geoffrey Greene, PhD, professore e presidente del Dipartimento di ricerca sul cancro di Ben May presso l’Università di Chicago, ha spiegato e commentato: “Il nostro studio, così come quello del gruppo di Cambridge, ha dimostrato che quando si aggiunge progesterone o progestinico, cambia il paesaggio nel nucleo. Apre una nuova serie di siti di legame per il recettore degli estrogeni che ora lavorano insieme con il recettore del progesterone. Questa combinazione inibisce la proliferazione cellulare, la sopravvivenza cellulare e le vie coinvolte nella metastasi. I nostri dati suggeriscono inoltre che, nonostante il pregiudizio storico verso gli effetti degli estrogeni sul recettore degli estrogeni, è il recettore del progesterone che controlla in modo dominante l’attività del recettore degli estrogeni quando entrambi i recettori sono presenti e attivati. Questi risultati sottolineano il valore clinico della valutazione sia del recettore del progesterone che del recettore degli estrogeni o espressione in campioni di carcinoma mammario. Non solo il recettore del progesterone è un modulatore essenziale dei geni controllati dagli estrogeni, ma contribuisce anche in modo significativo al valore prognostico dei recettori degli estrogeni nei carcinomi mammari ER+ / PR+. Inoltre, potrebbe servire come un importante obiettivo combinatorio per loro”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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