L’ictus è la principale causa di paralisi negli Stati Uniti, che rappresenta oltre un terzo dei 5,4 milioni di persone che vivono con diverse forme di paralisi. La lesione del midollo spinale (SCI) è quasi al secondo posto, poiché il 27% di tutti i casi di paralisi sono causati dalla SCI e ogni anno si verificano 17.000 nuovi casi. Dopo che un paziente ha una SCI o un ictus, gli assoni nella corteccia cerebrale e lungo il midollo spinale subiscono una regressione. Un neurone è composto da un corpo cellulare e due estensioni: il dendrite e l’assone, che rappresentano il raccordo che invia segnali da una cellula all’altra. Il danno ad un assone o fibra nervosa di un neurone, è un elemento chiave della lesione del midollo spinale. Gli scienziati potrebbero aver trovato un modo per ricrescere gli assoni – o fibra nervosa – dopo l’infortunio. I risultati potranno aiutare i pazienti con lesioni del midollo spinale, ictus o altre condizioni neurodegenerative a recuperare le loro capacità motorie. Un team di ricercatori del Boston Children’s Hospital in Massachusetts ha sviluppato una “cocktail di molecole” e testato il suo potenziale terapeutico nei topi con lesione del midollo spinale o ictus.
In due studi, i ricercatori – guidati da Zhigang He, Ph.D., del Boston Children’s Hospital e della Harvard Medical School – hanno somministrato un mix di molecole ai topi nella speranza che ripristinasse i loro assoni. Il Dr Liu e colleghi hanno iniziato da uno studio precedente con cui avevano collaborato con scienziati ad Harvard. In questa ricerca, hanno scoperto che la combinazione del fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1) con una proteina chiamata osteopontina (OPN) migliora la visione nei roditori otticamente feriti, rigenerando gli assoni del loro nervo ottico. L’OPN ha dimostrato di essere coinvolta nell’infiammazione e nella degenerazione del sistema nervoso, svolgendo un ruolo chiave nelle malattie neurodegenerative come la sclerosi multipla (SM), il morbo di Parkinson e la malattia di Alzheimer. Nel modello murino di SCI, il team ha esaminato due gruppi di topi: un gruppo che ha ricevuto il cocktail dopo aver subito l’infortunio e un gruppo di controllo che non l’ha fatto.
Nel primo gruppo, i ricercatori hanno iniettato i topi con il mix di IGF1 e OPN 1 giorno dopo che i roditori avevano la resezione spinale. Nel modello di ictus, i topi trattati hanno ricevuto il mix 3 giorni dopo l’infortunio. I ricercatori hanno testato le capacità motorie dei topi, comprese le loro abilità motorie, esaminando la loro capacità di camminare su una scala orizzontale con pioli irregolarmente distanziati. I ricercatori hanno scoperto che, rispetto al gruppo di controllo, i topi trattati hanno mostrato un drastico miglioramento delle loro capacità motorie. Nel gruppo di controllo non trattato, la funzione motoria è stata gradualmente e parzialmente ripristinata dopo l’infortunio a causa della naturale ricrescita degli assoni. I topi hanno riguadagnato gran parte della loro funzione motoria, ma sono rimasti significativamente compromessi nelle loro capacità motorie, come rivelato dal test della scala irregolare. I topi trattati, tuttavia, hanno fatto meno errori su questo test; infatti, alla settimana 12 dopo l’infortunio, i topi hanno commesso errori solo il 46% delle volte. Al contrario, il gruppo di controllo aveva un tasso di errore del 70%.
Successivamente, i ricercatori volevano testare se l’aggiunta di 4-aminopiridina-3-carbinolo – un bloccante del canale del potassio noto per migliorare la conduzione assonale nei pazienti con sclerosi multipla – avrebbe migliorato ulteriormente i risultati. Dopo aver aggiunto questo terzo ingrediente, i tassi di errore nei topi trattati sono ulteriormente diminuiti al 30%. I topi sani hanno commesso degli errori il 20% delle volte, quindi i topi trattati hanno ottenuto risultati molto buoni al confronto. Per vedere se questi risultati fossero dovuti alla ricrescita degli assoni, i ricercatori hanno anche esaminato le sezioni del midollo spinale dei topi. A parte della ricrescita assonale, il team ha trovato qualcosa di inaspettato: un aumento di densità di assoni nell’area sottocorticale. Lui e colleghi hanno eseguito ulteriori test in cui geneticamente hanno progettato topi per la mancanza di assoni nel tratto corticospinale (CST) nel midollo spinale. Ulteriori valutazioni delle abilità motorie dei topi, hanno rivelato che i miglioramenti nei tassi di errore post-lesione sono diminuiti significativamente in questi topi che mancavano di assoni CST.
In un secondo set di esperimenti, è stato testato l’effetto di un farmaco noto, la clorochina, usata nella malaria e nell’artrite reumatoide. Questo farmaco è un antiinfiammatorio indiretto e regola l’autofagìa, un fenomeno che le cellule attuano quando vanno incontro a digiuno metabolico o per eliminare proteine o altre sostanze dannose. La clorochina somministrata a ratti che avevano avuto indotto uno SCI, ha ridotto l’infiammazione e l’edema del tessuto ferito. I ricercatori hanno anche potuto analizzare i segnali cellulari che erano implicati nel fenomeno. La clorochina ha inibito la proteina nucleare NF-kB, che dirige le cellule immunitarie a sintetizzare le citochine, i regolatori dell’infiammazione. Inoltre, il farmaco abbatte l’accumulo di proteine nel reticolo endoplasmatico cellulare, una rete di organelli che processa le proteine ma che le accumula in caso di difetto metabolico. Questo si verifica perché la molecola reprime ATF4, una proteina coinvolta nello stress endoplasmatico. Dopo alcuni giorni di trattamento, i topi hanno avuto un miglioramento dei sintomi motori postumi alla lesione spinale.
Dati i risultati incoraggianti ottenuti su ambo i fronti, come passo successivo Il Dr. Lui ed il team progettano di testare il mix molecolare e la clorochina in casi clinici sull’uomo.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni correlate
Cao Z, Chen L, Liu Y et al. Mol Med Rep. 2018; 17(2):2523-28.
Wu F et al. J Neurotrauma. 2018: Jan 9.
Chen J et al. Oncotarget. 2017 Sep 8; 8(49):85949-68.
Liu Y et al. Neuron. 2017 Aug 16; 95(4):817-833.
Liu Y et al. World J Exp Med. 2017 Aug 20; 7(3):78-83.
