I ricercatori dell’Università di Toronto (UT) hanno scoperto perché alcuni tumori crescono più velocemente di altri. Il team guidato da Liliana Attisano, docente del Donnelly Center for Biochemistry e Cellular and Biomolecular Research dell’UT, ha identificato una proteina chiamata NUAK2, prodotta dalle cellule tumorali per aumentare la loro proliferazione e la cui presenza nei tumori è associata a prognosi sfavorevole. NUAK2/ARK5 è un gene importante che regola la progressione del ciclo cellulare e la migrazione cellulare nelle cellule di melanoma. L’importanza di NUAK2 nello sviluppo di questo tumore è evidenziata dal suo impatto sulla sopravvivenza dei pazienti con melanoma acrale. Inoltre, NUAK2 partecipa alla regolazione della proliferazione cellulare dei melanomi. Uno studio precedente ha dimostrato che la chinasi NUAK2 e la via di segnalazione PI-3-chinasi (PI3K) controllano l’espressione della chinasi ciclina-dipendente 2 (CDK2). Quest’ultima proteina aumenta la popolazione cellulare della fase S del ciclo cellulare, stimolando la proliferazione di cellule di melanoma sia C32 che SM2-1. Scrivendo sulla rivista Nature Communications, i ricercatori dimostrano che il blocco di NUAK2 rallenta la crescita delle cellule cancerogene, alimentando la speranza che possa essere sviluppato un farmaco per curare i pazienti.

“Abbiamo esaminato il cancro della vescica e abbiamo scoperto che un sottogruppo di pazienti ha alti livelli di proteina NUAK2 nei loro tumori, che si sono anche rivelati tumori di alto grado”, dice Attisano. Mandeep Gill, una studentessa del laboratorio di Attisano, ha trovato NUAK2 per la prima volta cercando un modo per bloccare le proteine chiamate YAP e TAZ (YAP / TAZ). Altamente attive in molti tumori, YAP / TAZ sono fattori di trascrizione ossia lavorano attaccandosi al DNA per attivare geni che promuovono la duplicazione cellulare. NUAK2 si è rivelato essere un enzima attivato da YAP / TAZ; e inaspettatamente si è scoperto che aiuta a trasportare ancor più YAP / TAZ nel nucleo cellulare, per sostenere ulteriormente la crescita anormale delle cellule. Poiché YAP / TAZ sono attivi in molti tumori, comprese le forme aggressive di carcinoma mammario e alla vescica, i ricercatori si sono chiesti se anche NUAK2 fosse elevato nelle biopsie tumorali prelevate da pazienti con carcinoma della vescica. Hanno scoperto che NUAK2 era presente ad alti livelli in alcuni dei tumori e che quelli provenivano da pazienti il cui cancro progrediva verso un tipo più aggressivo. Fortunatamente, il rovescio della medaglia è che quando NUAK2 è bloccato, YAP / TAZ non può più entrare nel nucleo cellulare.

Ciò mantiene YAP / TAZ lontano dal DNA e spezza il circolo vizioso attraverso il quale il cancro si rafforza. YAP / TAZ appartengono al cosiddetto percorso Ippopotamo (Hippo), una rete di proteine ​​che sono importanti per la normale crescita di cellule e tessuti ma che spesso vanno in tilt nel cancro. Il percorso è stato chiamato dopo il suo ruolo nel controllo della dimensione degli organi durante lo sviluppo embrionale. Sebbene il percorso Hippo, che di solito controlla la proliferazione cellulare, sia inattivato in molti tumori, finora non c’era un buon modo di bersagliarlo con i farmaci. La scoperta di NUAK2 lo cambia. Bloccando la proteina NUAK2, sia attraverso farmaci che mutando il gene che la codifica, i ricercatori sono stati in grado di rallentare l’espansione delle cellule del cancro al seno in coltura e di ridurre i tumori al seno nei topi, rispettivamente. Un approccio simile potrebbe mirare a tumori di alto grado nei pazienti. Alcuni composti sperimentali che inibiscono NUAK1 e NUAK2 sono già disponibili (WZ4003 e HTH-01-015), ma sono confinati in campo di laboratorio e non hanno caratteristiche di farmaco.

In collaborazione con Rima Al-awar, direttore del Drug Discovery Program presso l’Ontario Institute for Cancer Research, Frank Sicheri e Jeff Wrana presso il Lunenfeld Tanenbaum Research Institute del Mount Sinai Hospital di Toronto, il Dr. Attisano sta lavorando per sviluppare il composto anti-NUAK2 in una forma in cui può essere utilizzato sugli animali per convalidare ulteriormente il bersaglio.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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