Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso, dove induce molteplici effetti benefici ed essenziali. Tuttavia, l’eccesso di glutammato, evidente in un caleidoscopio di patologie acute e croniche, è assolutamente catastrofico, poiché induce eccitotossicità e una massiccia perdita di funzionalità cerebrale. Sia gli effetti benefici che quelli dannosi del glutammato sono mediati da una vasta famiglia di recettori del glutammato (GluRs): i recettori ionici (iGluRs) e i recettori metabotropici (mGluRs), espressi dalla maggior parte / tutte le cellule del sistema nervoso, e anche da molte cellule in vari organi periferici e tessuti. I linfociti T esprimono sulla loro superficie cellulare diversi tipi di GluR funzionali, e così fanno poche altre cellule immunitarie. Inoltre, il glutammato di per sé attiva le normali cellule T umane a riposo e induce o eleva le funzioni chiave delle cellule T, tra cui: adesione a tessuti, migrazione chemotattica, secrezione di citochine, espressione genica e altro ancora. Il glutammato ha anche potenti effetti sulle cellule T attivate da citochine. Inoltre, le cellule T possono persino produrre e rilasciare il glutammato e influenzare le altre cellule e se stesse attraverso il loro glutammato (meccanismo definito autòcrino).
La sclerosi multipla (SM) e il suo modello animale Encefalomielite Autoimmune Sperimentale (EAE) sono mediati da cellule T autoimmuni. Sia nella SM che nella EAE, ci sono livelli eccessivi di glutammato e anomalie multiple negli enzimi degradanti del glutammato, trasportatori di glutammato, recettori del glutammato e proteine connesse con i suoi segnali cellulari. Alcuni antagonisti dei GluR bloccano l’EAE. Il potenziare i recettori mGluR4 protegge I topi dalla EAE attraverso le cellule T regolatorie (Tregs), mentre il deficit di mGluR4 la esacerba. L’effetto protettivo di mGluR4 su EAE richiede il test degli enhancer GluR4 nei pazienti con SM. Farmaci per la SM, cioè fingolimod, dimetil-fumarato e i loro rispettivi metaboliti (fingolimod-fosfato e monometil-fumarato), possono proteggere i neuroni dal danno eccitotossico acuto provocato dal glutammato. Inoltre, il fingolimod riduce l’eccitabilità della corteccia mediata dal glutammato nella SM recidivante-remittente (RRMS). Il glatiramer acetato (Copaxone), un farmaco immunomodulatore per la SM, inverte le alterazioni indotte dal TNF-alfa delle correnti eccitatorie mediate dal glutammato nei topi affetti da EAE.
Per quanto riguarda le cellule T dei pazienti con SM, gli studi hanno potuto appurate alterazioni specifiche. L’espressione del recettore AMPA GluR3 è elevata nelle cellule T dei pazienti con SM durante recidiva e con malattia attiva. Inoltre, il glutammato aumenta la proliferazione delle cellule T dei pazienti con sclerosi multipla in risposta alle proteine della mielina MBP e MOG. In seconda battuta, il glutammato e il farmaco AMPA aumentano la migrazione delle cellule T dei pazienti con sclerosi multipla. Le cellule T dei pazienti con SM rispondono in modo anomalo al glutammato. Valori di proliferazione in risposta al glutammato sono stati riscontrati significativamente più alti in pazienti con SM valutati durante la recidiva. Inoltre, il glutammato rilasciato dalle cellule T auto-reattive induce la morte eccitotossica dei neuroni. Prese insieme, le prove accumulate finora indicano che livelli anormali di glutammato, l’attivazione diretta delle cellule T da parte del glutammato e rilascio di glutammato da parte delle cellule T, possono tutti contribuire alla SM.
Si postula perciò che l’attivazione dannosa delle cellule T autoimmuni da parte del glutammato nella SM, potrebbe portare a due importanti effetti. Per primo, il rilascio di citochine infiammatorie (es. TNFa e IFNγ) che aumentano la neuro-infiammazione. Secondariamente, la tossicità cerebrale: i linfociti uccidono i neuroni e gli astrociti. Questo aumenterebbe successivamente i livelli di glutammato extracellulare che così mantiene il fenomeno dell’eccitotossicità stessa. Infine, se l’eccesso di glutammato, l’anormale segnalazione neuronale, l’attivazione indotta da glutammato dei linfociti T ed il loro rilascio di glutammato, svolgono effettivamente un ruolo chiave nella SM, allora le scelte terapeutiche facoltative potrebbero includere antagonisti dei GluR, sebbene questi possano avere vari effetti collaterali. Inoltre, una strategia terapeutica particolarmente interessante è il nuovo approccio terapeutico completamente diverso per minimizzare l’eccesso di glutammato ed eccitotossicità, nominato “scavenging del glutammato cervello-sangue”, progettato per abbassare i livelli di glutammato in eccesso nel SNC “pompandolo fuori” dal cervello al sangue.
La rimozione del glutammato si ottiene abbassando i suoi livelli nel sangue mediante iniezione endovenosa dell’enzima epatico glutammato-ossalacetato transaminasi (GOT). Questa tecnologia è ancora sperimentale, ed è validata finora per altre patologie cerebrali, ma non ancora testata sulla SM. Ma può essere utile anche per la SM, poiché potrebbe ridurre sia gli effetti deleteri del glutammato in eccesso nel cervello, sia l’attivazione dei linfociti T autoimmuni nel sangue. Di riflesso, viene spontaneo chiedersi se il glutammato introdotto con la dieta possa dare man forte al processo di neurotossicità. Non ci sono prove che questo possa avvenire, nonostante il glutammato sia un amminoacido non essenziale (il corpo lo sa sintetizzare) ed è uno dei più abbondanti nelle proteine alimentari. Dai cereali, alla carne ai legumi ai latticini, il glutammato (e il suo derivato neutro glutammina) è un amminoacido molto rappresentato. In teoria, se si avessero prove che il glutammato alimentare contribuisca al processo, si potrebbero progettare
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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