La dopamina (DA) è un neurotrasmettitore chiave nel sistema nervoso centrale, che appartiene alle catecolamine, ed induce effetti critici nel sistema nervoso e in molti organi periferici. I neuroni DA sono categorizzati in sistemi dopaminergici basati sui loro territori di innervazione. La DA svolge una moltitudine di funzioni cerebrali: regola la memoria, la motivazione, l’umore, l’attività motoria e l’integrazione neuroendocrina ed è rilasciata dopo nuovi, salienti stimoli sensoriali, avversivi o rinforzanti (ricompensa). Per molti decenni, il suo ruolo nei disturbi cognitivi e nelle malattie del cervello è stato intensamente studiato. Ciò deriva dalle osservazioni che una concentrazione di DA straordinariamente bassa si verifica nei gangli basali dei pazienti con malattia di Parkinson e che le disfunzioni DA contribuiscono a disturbi cognitivi come la schizofrenia, la tossicodipendenza e il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). La distribuzione dei recettori della dopamina nel corpo umano è onnipresente; praticamente tutti i tessuti umani esprimono almeno uno dei cinque tipi di recettori della dopamina (DRs): D1R-D5R. La dopamina induce molti effetti diretti e molto potenti su molte cellule immunitarie, principalmente cellule T e cellule dendritiche.
Sebbene inizialmente si credesse che DR1 e DR2 non fossero espressi in queste cellule, studi recenti hanno dimostrato che il DR2 è espresso nei linfociti T e B, mentre il DR1 non sembra essere espresso in alcun leucocita. Anche i linfociti del sangue periferico umano esprimono DR3 e DR4. I linfociti T e i monociti contengono basse quantità di tutti i DR, seguiti dai neutrofili, che esprimono principalmente D3R e D5R ma a livelli più bassi. L’espressione di D4R è bassa in tutti i sottotipi di leucociti, eccetto le cellule NK. I linfociti B e le cellule NK hanno i più alti livelli di recettori della dopamina. La dopamina da sola induce una funzione multipla delle cellule T umane normali a riposo, tra cui: adesione delle cellule T, migrazione della chemiotattica, homing e secrezione delle citochine. Gli effetti indotti dalla dopamina sulle cellule T sono dinamici, sensibili al contesto e determinati da diversi fattori: stato di attivazione delle cellule T, tipo di cellule T, tipo di recettore e concentrazione di dopamina. È interessante notare che la dopamina attiva le cellule T effettrici a riposo (Teffs), ma sopprime le cellule T regolatorie (Tregs), ed entrambi gli effetti portano infine all’attivazione dei Teff. La dopamina stessa e alcuni farmaci dopaminergici che sono in uso clinico per indicazioni cardiache o neurologiche, hanno effetti diretti sulle cellule T umane.
Questi farmaci dopaminergici includono: dopamina stessa, la L-DOPA, bromocriptina, pramipexolo, pergolide, aloperidolo, pimozide e amantadina. Numerose prove nella sclerosi multipla (SM) e nell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) mostrano disregolazioni dopaminergiche nelle cellule T in queste malattie: i DR di tipo D1 sono diminuiti nei pazienti con Teff di MS e la dopamina non influenza queste cellule. Al contrario, i DR di tipo D1 sono aumentati nei pazienti con sclerosi multipla, che potrebbero causare un deterioramento funzionale delle cellule Treg nella malattia. Il trattamento dei pazienti con sclerosi multipla con interferone β (IFN-β) aumenta i DR di tipo D1 e diminuisce i DR di tipo D2 in Teffs, diminuisce i DR di tipo D1 in Tregs e, cosa più importante: ripristina la reattività dei Teffs del paziente alla dopamina. Gli agonisti e gli antagonisti del DR conferiscono alcuni benefici agli animali affetti da EAE. In un singolo studio clinico, i pazienti con SM non hanno beneficiato della bromocriptina, che è un agonista DR simile a D2. Tuttavia, prove multiple che mostrano anomalie dopaminergiche nelle cellule T nella SM incoraggia l’analisi di altri farmaci dopaminergici nella sclerosi multipla, probabilmente come “altre” terapie immunomodulanti.
Insieme, le anomalie nei DR nelle cellule T possono contribuire alla SM e le DR nelle cellule T possono essere bersagli terapeutici nella SM. Pertanto, gli effetti diretti di tutti i farmaci dopaminergici sulle cellule T umane dovrebbero essere studiati in modo più approfondito e anche presi in considerazione quando si trattano pazienti con qualsiasi malattia, al fine di evitare effetti collaterali dannosi sul sistema immunitario dei pazienti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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