Un gruppo di ricercatori guidato da un docente dell’Università Universitaria Carlos III di Madrid, Marcela del Río, dal CIEMAT, dal Centro di ricerca biomedica delle reti per le malattie rare (CIBERER– ISCIII) e dalla Fondazione Jiménez Díaz, ha identificato una firma genetica comune tra tre rare malattie della pelle o genodermatosi: epidermolisi distrofica distrofica recessiva (RDEB), sindrome di Kindler e xeroderma pigmentoso tipo C (XPC). L’epidermolisis bullosa recessiva e la sindrome di Kindler sono malattie che causano fragilità della pelle, causate da mutazioni nei geni essenziali che collegano i due strati della pelle. I pazienti con queste malattie soffrono di erosione cronica e ferite sulla pelle e sulle mucose, che causano una cicatrizzazione deturpante e un carcinoma a cellule squamose metastatico. D’altra parte, l’xeroderma pigmentoso è una malattia caratterizzata da un’alta sensibilità alla luce ultravioletta, dovuta a una carenza nei meccanismi di riparazione del DNA, il che significa che i pazienti hanno meno di 10.000 volte più probabilità di sviluppare il cancro della pelle. Attraverso un’analisi di espressione genica globale, i ricercatori sono stati in grado di trovare e confermare una firma genetica comune a queste genodermatosi nelle cellule dei pazienti.
Hanno condotto un’analisi chiamata RNA-Seq, che includeva un esame approfondito dei geni differenzialmente espressi, un’analisi dell’arricchimento funzionale e una descrizione dei circuiti di segnalazione interessati. I dati sono stati convalidati a livello proteico in colture cellulari, campioni di siero e biopsie cutanee. I confronti inter-malattia contro i fibroblasti di controllo, hanno rivelato una firma unificante di 186 geni espressi e 4 vie di segnalazione cellulare nelle tre condizioni. Con sorpresa, alcuni dei cambiamenti di espressione scoperti suggeriscono un fenotipo fibroblastico caratterizzato dall’espressione aberrante di proteine della matrice extracellulare (ECM). L’analisi di Western blot e immunofluorescenza ha convalidato i dati RNA-Seq. Inoltre, il dosaggio ELISA ha rivelato nei pazienti con RDEB un aumento dei livelli nel sangue di periostina. Questa proteina della matrice extracellulare è stata originariamente identificata negli osteoblasti e cellule del periostio. Viene secreta da queste cellule ed è stata associata alla transizione metastatica nel cancro. E dato che queste condizioni sono tutte associate ad un maggiore rischio di trasformazione tumorale sulla pelle, questa informazione rende senso.
Il profilo ha come obiettivo l’attivazione cellulare e l’alterazione del microambiente dermico (strato profondo della pelle) che potrebbe favorire la progressione della malattia e il cancro della pelle. I risultati nel complesso suggeriscono che i diversi difetti genetici causali convergono in cambiamenti comuni nell’espressione genica, probabilmente a causa di eventi sensibili alle lesioni. Questi, a loro volta, innescano una cascata di reazioni che comportano l’anormale deposizione di ECM e la minore sintesi di enzimi antiossidanti. Nel prossimo futuro, i ricercatori ritengono che questi risultati consentiranno approcci terapeutici basati su evidenze efficaci e sicure. Questo studio, recentemente pubblicato sul British Journal of Dermatology, fa luce sui meccanismi molecolari alla base delle malattie in esame e presenta nuovi bersagli farmacologici utili per il trattamento degli effetti associati. Questa possibilità di trattare i pazienti a livello terapeutico (ad esempio, con il riposizionamento di farmaci) è una priorità clinica al fine di migliorare la qualità della vita.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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