È uno dei grandi misteri della medicina, e quello che colpisce la vita di milioni di persone: perché il sistema immunitario delle donne si scaglia contro di loro molto più di quello degli uomini, causando nove volte più donne a sviluppare malattie autoimmuni come il lupus? Il lupus, che colpisce 1,5 milioni di americani, può causare sintomi debilitanti e l’attuale trattamento a base di steroidi può rendere i pazienti molto più vulnerabili alle infezioni e al cancro. Parte della risposta, si scopre, potrebbe trovarsi nella pelle. Nuove evidenze indicano un ruolo chiave per uno switch molecolare chiamato VGLL3. Tre anni fa, un team di ricercatori dell’Università del Michigan ha dimostrato che le donne hanno più VGLL3 nelle cellule della pelle rispetto agli uomini. Ora, lavorando su topi, hanno scoperto che avere troppo VGLL3 nelle cellule della pelle spinge il sistema immunitario in overdrive, portando a una risposta immunitaria “auto-aggressiva”. Sorprendentemente, questa risposta si estende oltre la pelle, attaccando anche gli organi interni. Scrivendo in JCI Insight, il team descrive come VGLL3 sembra scatenare una serie di eventi nella pelle che fanno scattare il sistema immunitario a correre, anche quando non c’è nulla contro cui difendersi. Johann Gudjonsson, MD, PhD, ha guidato il gruppo di ricerca ed è professore di Dermatologia.
Ha spiegato: “VGLL3 sembra regolare i geni di risposta immunitaria che sono stati implicati come importanti per le malattie autoimmuni che sono più comuni nelle donne, ma che non sembrano essere regolati dagli ormoni sessuali.Ora, abbiamo dimostrato che la sovraespressione di VGLL3 nella pelle di topi transgenici è di per sé sufficiente per guidare un fenotipo che ha sorprendenti somiglianze con il lupus eritematoso sistemico, tra cui rash cutaneo e danno renale “. I ricercatori hanno scoperto che VGLL3 extra nelle cellule della pelle modifica i livelli di espressione di un numero di geni importanti per il sistema immunitario. L’espressione di molti degli stessi geni è alterata nelle malattie autoimmuni come il lupus. Le alterazioni dell’espressione genica causate dall’eccesso di VGLL3 hanno provocato il caos nei topi: la loro pelle diventa squamosa e cruda. Le cellule immunitarie abbondano, riempiono la pelle e i linfonodi, producono anticorpi contro i loro stessi tessuti, inclusi gli stessi anticorpi che possono distruggere i reni dei pazienti affetti da lupus. Eccesso epidermico VGLL3 guida un programma di espressione genica proinfiammatoria che si sovrappone sia alla pelle femminile che al lupus cutaneo. Ciò include un aumento del fattore di attivazione delle cellule B (BAFF), l’unico bersaglio biologico attuale nel lupus sistemico; IFN-κ, un mediatore infiammatorio chiave nel lupus cutaneo; e CXCL13, un biomarker di coinvolgimento renale.
I ricercatori non sanno ancora in che modo le cellule della pelle femminile abbiano più VGLL3 all’inizio. Pensano che nel corso del tempo evolutivo le femmine abbiano sviluppato sistemi immunitari più potenti per combattere le infezioni, ma a costo di un aumento del rischio di malattie autoimmuni. I ricercatori inoltre non sanno quali fattori scatenanti potrebbero scatenare attività VGLL3 extra. Ma sanno che negli uomini con lupus è attivato lo stesso percorso VGLL3 osservato nelle donne con lupus. La ricerca dei fattori chiave a valle di VGLL3 può identificare obiettivi per terapie nuove e potenzialmente più sicure che potrebbero giovare ai pazienti di entrambi i sessi. Una delle principali sfide del trattamento del lupus è l’eterogeneità della malattia. I grandi immunosoppressori affrontano la malattia nella maggior parte dei pazienti ma presentano gravi rischi di infezione o cancro che contribuiscono in modo sostanziale alla morbilità e alla mortalità. Al contrario, belimumab, la terapia biologica che ha come obiettivo il BAFF, è efficace solo in un sottogruppo di pazienti in cui presumibilmente la malattia è guidata più pesantemente dalla via autoimmune mirata. Poiché VGLL3 sembra essere non solo costitutivamente attivo nelle donne ma anche attivato negli uomini con lupus, il targeting VGLL3 può rivelarsi utile nei pazienti di entrambi i sessi. Inoltre, i bassi livelli di VGLL3 negli uomini sani suggeriscono che potrebbe essere soggetto ad esaurimento senza effetti avversi. Data la stimolazione di diversi percorsi infiammatori, la deplezione di VGLL3 può trattare con successo più sottogruppi all’interno di questa popolazione eterogenea di pazienti.
Il team e il coautore senior Michelle Kahlenberg, MD, della divisione di reumatologia, stanno reclutando pazienti con lupus per uno studio sponsorizzato dall’università del Michigan. La Dr.ssa Billi, interna in Dermatologia, riconosce i limiti dell’attuale trattamento e ha concluso: “Anche così, i pazienti sono desiderosi di prendere parte agli studi contribuendo con campioni di pelle e DNA che potrebbero portare a nuove scoperte sulla loro condizione. Molti pazienti sono frustrati dal fatto che hanno dovuto provare più terapie, e ancora niente sta funzionando bene. Essere in grado di dire loro che stiamo lavorando a un topo che ha la stessa malattia di loro e che abbiamo bisogno del loro aiuto, fa emergere la loro motivazione e il loro interesse per la ricerca. Sanno che la partita è lunga, ma ci stanno”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Billi AC et al. JCI Insight. 2019 Apr 18; 4(8).
Lee MH et al. J Immunol Res. 2018; 2018:1601079.
Liang Y, et al. Nat Immunol. 2017; 18(2):152.
