Circa il 40% dei pazienti affetti da malattia di Huntington, una malattia neurodegenerativa ereditaria, mostra sintomi depressivi, anche nelle prime fasi prima dell’apparizione dei tipici sintomi motori di questa patologia. Una funzione alterata della chinasi Cdk5, un enzima essenziale in diverse vie di segnalazione cellulare, potrebbe spiegare la fisiopatologia del comportamento depressivo nella malattia di Huntington, secondo uno studio pre-clinico in cui gli esperti dell’Università di Barcellona Sílvia Ginés, Verónica Brito, Albert Giralt e Jordi Alberch, della facoltà di Medicina e Scienze della salute e l’Institute of Neurosciences (UBNeuro) hanno preso parte. Il nuovo studio, pubblicato sulla rivista Biological Psychiatry, mette in luce il disegno delle future strategie farmacologiche, basate sulla modellizzazione di specifici percorsi molecolari, per il trattamento della depressione nelle persone affette da malattia di Huntington. Lo studio, condotto dalla dott.ssa Silvia Ginés, si concentra sulla funzione della chinasi Cdk5, un enzima essenziale nella funzione neuronale. In particolare, questa chinasi è importante nell’espressione, distribuzione e localizzazione della famiglia di recettori glutammato NMDA, essenziale nella fisiologia del sistema nervoso, nella plasticità sinaptica e dei processi di apprendimento e memoria.
Secondo studi precedenti del gruppo di ricerca, la chinasi Cdk5 ha un coinvolgimento complesso nell’apparizione di disfunzioni cognitive nella malattia di Huntington, poiché è in grado di alterare l’espressione e la funzionalità di questi recettori. Il ruolo di Cdk5 nella cognizione è già noto ma non si sa molto sulla sua potenziale partecipazione alla depressione. I risultati di questo studio hanno dimostrato che nei modelli murini con la malattia, Cdk5 mostra un’attività più elevata in due regioni del cervello, il nucleo accumbens e la corteccia prefrontale, che sono associati ai processi di ansia e depressione. Pertanto, il team pensa che il prossimo passo da stabilire sia capire come questa alterazione del Cdk5 possa avere un impatto su questi processi depressivi. In questo contesto, gli esperti hanno voluto valutare se una riduzione della funzione della chinasi Cdk5 potesse avere benefici terapeutici nel trattamento della depressione in Huntington. Nei modelli murini, il fenotipo della depressione è mostrato in precedenza all’apparizione dei tipici sintomi cognitivi e motori, cioè prima della degenerazione neuronale. Il disturbo depressivo regolare di solito trova la sua radice in qualche difetto della rete di dopamina o serotonina; in questa malattia sembra non esserlo.
Le conclusioni del nuovo studio rivelano che l’iperfunzione della chinasi Cdk5 altera la via di segnalazione di DARPP-32 / beta-adducina, in particolare nella regione del cervello chiamata nucleo accumbens. Questo percorso ha una funzione distinta nella segnalazione dopaminergica e nella stabilità del citoscheletro cellulare in modo che possa indurre la perdita di questi composti. La proteina DARPP-32 è anche attivata dai recettori della dopamina, ma usata per regolare un fattore di trascrizione chiamato CREB. Secondo gli autori, le vie molecolari correlate al comportamento depressivo nella malattia di Huntington possono essere diverse dalla tipica depressione maggiore. Questo spiegherebbe perché i trattamenti anti-depressione convenzionali basati su farmaci chiamati SSRI o MTRI, hanno scarso effetto o possono persino peggiorare i sintomi motori nelle persone con Huntington. Le origini dei fenotipi depressivi nei modelli della malattia di Huntington, sono state finora correlate alle alterazioni dei meccanismi molecolari che hanno interessato i sistemi di dopamina e serotonina, la neurogenesi nell’ippocampo e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). Il nuovo studio, ora pubblicato sulla rivista Biological Psychiatry, si concentra sulla capacità della chinasi Cdk5 di alterare il DARPP-32 e tratta questa ricerca da una prospettiva preventiva, cioè le fasi prima della comparsa di disturbi cognitivi.
Gli inibitori del Cdk5 potrebbero impedire la comparsa di fenotipi depressivi? Il team crede che dal momento che la chinasi Cdk5 prende parte a diversi processi cellulari, non sarebbe prudente utilizzarlo come obiettivo terapeutico diretto. Sarebbe necessario evitare effetti indesiderati in altri percorsi fisiologici in cui questo enzima è attivo, e ciò richiederebbe la definizione di quali molecole agiscono sulla chinasi Cdk5, in modo non funzionale per creare il fenotipo depressivo. Scoprire se l’alterazione della chinasi Cdk5 colpisce una delle sottopopolazioni neuronali, con effetti contrapposti nella depressione, l’integrazione del nucleo accumbens, la principale regione cerebrale interessata dalla funzione alterata del Cdk5, sarà un’altra sfida per il gruppo di ricerca. La Dr.ssa Ginés ha spiegato i lavori in corso: “Uno degli obiettivi attuali della nostra ricerca è analizzare se questa strategia è valida anche una volta che i sintomi escono, e quindi, vedere per quanto tempo durano gli effetti benefici. Vogliamo analizzare se prevenire l’insorgenza di sintomi depressivi abbia un effetto sulla comparsa di disturbi cognitivi, sia perché questi ultimi sono più leggeri, lenti o che non appaiono affatto”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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