Il glioblastoma, il tumore cerebrale maligno più comune e aggressivo negli adulti, sono composti da cellule tumorali che si riproducono e si dividono rapidamente, consentendo al tumore di crescere nel tessuto cerebrale normale nelle vicinanze. Attualmente, questi tumori al cervello sono incurabili: l’aspettativa di vita media di un paziente dopo la diagnosi è di 11-15 mesi con trattamenti standard. Secondo l’American Brain Tumor Association, i glioblastomi formano anche nuovi vasi sanguigni in modo che possano mantenere la loro rapida crescita e utilizzare le fibre di connessione per diffondersi dall’altra parte del cervello. Questo li rende difficili da trattare. Poiché i glioblastomi hanno spesso tentacoli che si diffondono nel cervello, potrebbero non essere completamente rimossi dall’intervento chirurgico. Le singole cellule del tumore rispondono in modo diverso alle varie terapie. Un gruppo di ricerca molto recente ha confermato, in effetti, che le cellule maligne di glioma sono molto eterogenee, essendo possibile isolare fino a quattro diversi tipi di cellule. Più danni a ciò, un singolo tipo di cellula maligna è in grado di accendere uno degli altri tre, con cellule iperattive o addirittura dormienti. Ciò renderebbe praticamente in grado di sfuggire alla tossicità dei farmaci, poiché l’effetto della chemioterapia dipende spesso dallo stato cellulare.

Con la chemioterapia standard, la sopravvivenza mediana per gli adulti con carcinoma cerebrale è superiore ai 15 mesi e la ricorrenza è molto comune. Sono necessarie nuove terapie. Un nuovo studio internazionale condotto dalla Cleveland Clinic ha identificato un nuovo target farmacologico per il trattamento del glioblastoma. Questo obiettivo fa parte di un percorso cellulare mai definito prima che è stato trovato per contribuire alla diffusione e alla proliferazione di un sottogruppo pericoloso di cellule tumorali, chiamate cellule staminali di glioma. Mentre ricerche precedenti hanno dimostrato che una proteina chiamata FGF2 (fattore di crescita dei fibroblasti 2), quando attivata (“attivata”), contribuisce al rinnovo delle cellule staminali del glioma e alla crescita del tumore, non è stato compreso come. Questo studio, coordinato da Justin Lathia, PhD, Cleveland Clinic Lerner Research Institute, identifica l’FGF2 come un intermediario importante in un circuito di segnalazione multi-step e pro-cancro e suggerisce che “spegnere” l’FGF2 può arrestare la crescita e la diffusione di glioblastoma. Pubblicato nel numero del 21 agosto di Cancer Discovery, questo studio è il primo a identificare l’FGF2 come nuovo bersaglio drogabile per il glioblastoma, il tumore cerebrale maligno primario più comune.

La matrice extracellulare (ECM) è una rete di molecole che, come mattoni e malta, aiutano a tenere insieme e ancorare le cellule vicine. Il team di ricerca ha scoperto che una proteina chiamata ADAMDEC1 (una proteina decsin 1 simile a un dominio di disintegrina e metalloproteinasi), che viene secreta dalle cellule staminali del glioma, scompone l’ECM. In sua assenza, le cellule tumorali sono in grado di accedere ai nutrienti chiave per la loro crescita che altrimenti non sarebbero disponibili. Uno di questi nutrienti è FGF2. Il team di ricercatori ha dimostrato che ADAMDEC1 attiva FGF2, che si trova all’interno del microambiente tumorale. Come un lucchetto e una chiave, l’FGF2 “acceso” si lega selettivamente e attiva un recettore trovato sulla superficie delle cellule staminali di glioma, chiamato recettore FGF 1. L’FGFR1, attraverso alcune cascate di segnalazione aggiuntive, svolge due ruoli importanti nel guidare il glioblastoma. Aiuta a mediare le caratteristiche distintive del carcinoma delle cellule staminali del glioma, inclusa la loro capacità di autorinnovarsi e diffondersi. Inoltre, la segnalazione di FGFR1 alla fine induce l’espressione di ADAMDEC1, che rimette in moto l’intero circuito di feedback cellulare.

Un team indipendente del College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences dell’Università del Texas A&M ha scoperto, invece, un nuovo percorso che può aiutare a sopprimere lo sviluppo delle cellule del glioblastoma. La ricerca si concentra sul recettore AH (AhR), che controlla l’espressione di una diversa serie di geni, in sostanza contraddice ciò che era stato precedentemente compreso nella ricerca sul glioblastoma. Hanno scoperto che il recettore AH, che in precedenza era stato riportato in letteratura come un gene pro-invasione, in realtà bloccava l’invasione delle cellule di glioblastoma. Quando i ricercatori hanno aggiunto cellule maligne in coltura con alcuni ligandi del recettore AH (agonisti o attivatori), hanno osservato una potente inibizione dell’invasione delle cellule di glioblastoma. Lo studio ha utilizzato le cellule di glioblastoma del paziente in collaborazione con i colleghi del Detroit Medical Center, nonché le cellule utilizzate negli studi di glioblastoma precedentemente pubblicati. I ricercatori hanno analizzato il recettore AH e diversi ligandi del recettore, tra cui la chinurenina. Precedenti studi pubblicati hanno scoperto che il recettore AH e la chinurenina erano coinvolti nell’invasione cerebrale delle cellule del glioblastoma.

Tuttavia, i ricercatori del Texas A&M hanno confutato questi risultati mostrando che i recettori AH svolgono effettivamente una funzione protettiva e non promuovono l’invasione delle cellule del glioblastoma. La malignità del glioblastoma si manifesta con il suo alto tasso di proliferazione, la capacità di invadere il parenchima cerebrale circostante e l’immunosoppressione. Pertanto, per comprendere il ruolo del metabolismo nella patologia GBM è importante collegare specifici percorsi di segnalazione metabolica a specifiche popolazioni cellulari nel microambiente tumorale. La via chinurenina-AhR contribuisce alla patologia del glioma aumentando la crescita e la motilità delle cellule tumorali e sopprimendo la risposta immunitaria. Ma, quando i ricercatori hanno aggiunto ligandi del recettore AH ma la kinurenina non era attiva, il livello di protezione del cervello è stato migliorato. Questi risultati suggeriscono che l’AHR potrebbe essere un obiettivo per lo sviluppo di farmaci per inibire il glioblastoma. Il team sta ora studiando l’uso dell’AhR come obiettivo per inibire il glioblastoma e identificare i composti che si legano al recettore AH per fornire ulteriore protezione al cervello.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Jin UH et al. J Biol Chem. 2019; 294(29):11342-11353.

Yi D et al. Cell Physiol Biochem. 2018; 46(1):279-290.

Guastella AR et al. J Neurooncol. 2018; 139(2):239-249.

Gabriely G et al. Trends Endocr Metab. 2017; 28(6):428.