I tessuti viventi fanno affidamento su un afflusso costante di sangue per sopravvivere. Le restrizioni nell’afflusso di sangue, noto come ischemia, portano a una carenza di ossigeno e sostanze nutritive. Ciò può rendere il tessuto più acido e compromettere la permeabilità della membrana cellulare. In definitiva, possono insorgere danni ai tessuti, con i reni, il cuore e i tessuti nervosi più vulnerabili. Quando riprende il normale afflusso di sangue, questa cosiddetta riperfusione non provoca la rigenerazione del tessuto danneggiato. Invece, la concentrazione di specie reattive dell’ossigeno cresce, causando stress ossidativo e danneggiando ulteriormente le cellule. Un conteggio ROS patologicamente elevato può innescare l’autodistruzione delle cellule in quella che è nota come apoptosi. Le cause dell’ischemia includono costrizione dei vasi sanguigni, variazioni della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca, perdita di sangue e traumi. La sindrome da ischemia-riperfusione rimane un fattore chiave nelle patologie degli organi. Quando colpisce i reni, può verificarsi insufficienza renale acuta, con conseguente morte nella metà dei casi. Ricercatori russi dell’Istituto di fisica e tecnologia di Mosca, l’Istituto di biofisica cellulare e altrove hanno dimostrato che una proteina antiossidante nota come perossiredossina è efficace nel trattamento delle lesioni renali nei topi.
Lo studio di Cell and Tissue Research riporta tassi di sopravvivenza triplicati negli animali test trattati con la proteina cellulare prima di subire una lesione da riperfusione dopo ischemia. Il team afferma che la perossiredossina offre anche prospettive per una più lunga conservazione dei trapianti renali. Poiché lo stress ossidativo è coinvolto nel danno tissutale in caso di riperfusione ischemica, gli antiossidanti sono un’opzione di trattamento particolarmente promettente. Questi sono composti che riducono lo stress ossidativo riducendo la concentrazione di ROS. Nel loro recente studio, i ricercatori russi hanno utilizzato enzimi antiossidanti della famiglia delle perossiredossine. Oltre ad essere coinvolti nella segnalazione cellulare, riducono il livello di ROS chiamato perossidi. Tra i sei enzimi conosciuti in questa famiglia, la perossiredossina 6 (Prx6) ha il più grande fascino. Questa piccola proteina ha la capacità di neutralizzare il maggior numero di perossidi, sia organici che inorganici. Oltre all’attività perossidasi, è stata dimostrata un’attività per Prx6 simile alla fosfolipasi A2, un enzima che svolge un ruolo importante nel metabolismo dei fosfolipidi di membrana. Per dimostrare l’efficacia dell’enzima nel trattamento dell’ischemia-riperfusione renale, i ricercatori hanno modellato questa lesione nei topi e confrontato i tassi di sopravvivenza degli animali che hanno ricevuto il trattamento con Prx6 e quelli senza.
In quest’ultimo gruppo, 1 su 5 topi è sopravvissuto al quarto giorno, rispetto a 3 su 5 topi vivi da quel momento nel gruppo che ha ricevuto un’infusione di PRX6 15 minuti prima dell’ischemia. La riperfusione ischemica indotta nei topi non trattati è stata accompagnata da edema, vasi gonfiati di sangue nei reni, degenerazione del tubulo renale, nonché una maggiore concentrazione di marker di danno renale e il fattore di trascrizione NF-kB responsabile dello sviluppo dell’infiammazione. Al contrario, i reni degli animali test che hanno ricevuto Prx6 hanno mostrato cambiamenti molto più piccoli di natura patologica e morfologica. Per escludere la possibilità che i benefici di Prx6 non siano correlati alla soppressione del perossido, il team ha sintetizzato una versione mutante dell’enzima. Ha la stessa struttura, ma gli aminocidi catalitici vengono sostituiti con altri. Questa versione non ha influenzato i livelli di perossido: la somministrazione dell’enzima mutante 15 minuti prima dell’ischemia non ha avuto effetti positivi sulla sopravvivenza dei topi. È quindi la capacità del composto di tenere sotto controllo i perossidi che dà origine al suo effetto terapeutico. L’autore senior dello studio, Dr. Mars Sharapov è collega del professor Novoselov, che sta conducendo un altro progetto interessante: dimostrare come la Prx6 potrebbe essere utile per il diabete.
Con un altro team di scienziati, il prof. Novoselov ha esplorato come Prx6 potrebbe influenzare la sopravvivenza e migliorare le difese interne delle cellule pancreatiche esposte ad alta concentrazione di glucosio e citochine. Queste molecole di immunità sono dotate di proprietà infiammatorie: due di esse, TNF-alfa e interleuchina 1 (IL-1) sono note per essere particolarmente coinvolte nell’insorgenza del diabete. È stato scoperto che l’aumento della concentrazione di glucosio che simula la glicemia alta, ha causato la morte delle cellule β del 20-60%. Prx6 aggiunta alle cellule ha ridotto significativamente il livello di specie ossidanti e ha protetto le cellule β dall’iperglicemia, riducendo la morte di queste cellule di parecchie volte. Una misurazione della secrezione di insulina da parte delle cellule β, ha mostrato un significativo effetto stimolante del Prx6 sull’attività di produzione di insulina delle cellule β pancreatiche. Questa attività stimolante di Prx6 è stata rilevata durante la coltura delle cellule sia in condizioni normali che sfavorevoli. La regolazione della cascata di segnalazione NF-κB potrebbe essere uno dei meccanismi della Prx6 sulle cellule β. Questo perché il fattore di trascrizione NF-kB è un regolatore chiave della sintesi di IL-1 e TNF-alfa.
Se gli esperimenti andranno bene, i dati potranno essere utilizzati per ingegnerizzare forme di terapia rivoluzionaria per condizioni patologiche che oggi sono ancora intrattabili o inguaribili. Nel caso dell’insufficienza renale acuta, la metà dei casi finisce in decesso; nel caso del diabete, le implicazioni sono molto maggiori, considerata la sua epidemicità odierna in tutti i continenti.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Goncharov RG et al., Sharapov MG. Cell Tissue Res. 2019 Jul 31.
Novoselova EG et al. Biochemistry (Moscow). 2019; 84(6):637-643.
Sharapov MG, Novoselov VI et al. Antioxidants (Basel). 2019 Jan 5;8(1).
