1.1 Incidenza, prevalenza, sopravvivenza e mortalità
1.2 Fattori di rischio
1.3 Prevenzione primaria

1.1 Incidenza, prevalenza, sopravvivenza e mortalità

Nel mondo, il melanoma cutaneo è al 16° posto tra i tumori più frequenti negli uomini ed al 17° posto nelle donne (2008). Rappresenta per incidenza l’1,5% del totale dei tumori negli uomini e l’1,6% nelle donne, con circa 102.000 nuovi casi/anno (26.000 morti/anno) e 98.000 nuovi casi/anno (21.000 morti/anno), rispettivamente negli uomini e nelle donne (1).
Negli ultimi 40 anni, l’incidenza del melanoma è aumentata, soprattutto tra la popolazione di razza bianca. Negli Stati Uniti, l’incidenza del melanoma è passata da 6 casi per 100.000 abitanti all’inizio del 1970 a 18 casi per 100.000 abitanti all’inizio del 2000, mostrando un incremento del tasso di incidenza di 3 volte. Nello stesso periodo, nei Paesi dell’Europa centrale, i tassi di incidenza sono passati da 3-4 casi per 100.000 a 10-15 casi per 100.000 abitanti, mostrando incrementi analoghi agli Stati Uniti (2). Inoltre, lo studio dei trend d’incidenza indica che nei Paesi occidentali i tassi continueranno ad aumentare anche nelle prossime due decadi. Viceversa, i tassi di mortalità si sono stabilizzati in alcuni Paesi, a partire dagli anni ’90, indicando, probabilmente, un miglioramento nella diagnosi precoce (2).
Per quanto riguarda la sopravvivenza, un recente lavoro, che ha utilizzato i dati dei Registri Tumori di 18 Paesi europei (EUROCARE-4) relativi al periodo dal 1988 al 1999, ha evidenziato che la sopravvivenza a 5 anni del melanoma è aumentata, passando dal 78% all’83% (3).
In Italia, si stimano per il 2011 quasi 13.000 nuove diagnosi di melanoma (4). Nonostante il melanoma rappresenti il 2-3% del totale dei tumori (esclusa cute non melanoma), risulta ai primi posti in termini di frequenza nei soggetti di età < 50 anni, tra i quali rappresenta l’8-10% del totale in entrambi i sessi (4).
Il numero medio annuo di casi di melanoma registrati nell’area coperta dai Registri Tumori è stato di 14,3 casi per 100.000 uomini e di 13,6 per 100.000 donne. L’analisi dei trend di incidenza, espressi come stima annuale del cambiamento percentuale del tasso standardizzato APC (Annual Percentage Change), ha mostrato un significativo aumento negli uomini (APC: + 3,8) e nelle donne (APC: + 1,9). Tra gli uomini, anche la mortalità è in significativa crescita (APC: + 2,6).
La mortalità per melanoma tra gli uomini è l’unica in aumento assieme a quella per il polmone tra le donne (3). L’incidenza è simile fra Nord e Centro ed inferiore nel Meridione, mentre la mortalità appare più omogenea (5).
Al 1 gennaio 2006, l’analisi dei dati di prevalenza ha mostrato che c’erano circa 81.000 persone viventi (34.000 uomini e 47.000 donne) che avevano avuto una diagnosi di melanoma nel corso della loro vita. Di queste, circa il 40% ha avuto una diagnosi di melanoma negli ultimi 5 anni rispetto al gennaio 2006 (6).
Recenti dati di sopravvivenza (7) mostrano una sopravvivenza relativa a 5 anni dalla diagnosi del 81% negli uomini e del 88% nelle donne, con un gradiente alla riduzione sia all’aumentare dell’età sia geografico, da Nord a Sud Italia (7)

1.2 Fattori di rischio

Esposizione al sole e scottature
Fin dagli anni ’80, l’esposizione al sole è stata identificata in molti studi epidemiologici come la principale causa ambientale di melanoma, nonostante questa relazione sia tuttora dibattuta (8,9).
In particolare, è stata riportata un’associazione positiva diretta con l’esposizione intermittente al sole durante il tempo libero (10,11).
L’accumulo di evidenze scientifiche ha portato nel 1991 ad una prima Consensus conference sui danni da radiazioni solari (12), nella quale i componenti della Commissione hanno concordato che l’esposizione alla luce solare è il solo fattore esogeno causale per il melanoma nelle popolazioni di razza bianca. L’anno successivo, 1992, un altro gruppo di ricercatori, riunitosi presso l’International Agency for Research on Cancer (IARC) di Lione (13), dopo aver rivisto con grande dettaglio i lavori scientifici pubblicati sull’associazione tra melanoma ed esposizione al sole, ha concluso che l’esposizione solare è la principale causa del melanoma nell’uomo. D’interesse, il ruolo della luce UV (Ultraviolet) come fattore induttore nella genesi del melanoma in età infantile, che è stato convalidato anche in un modello murino (14).
Sono stati pubblicati 2 studi di meta-analisi (15,16) ed uno studio di pool analisi (17) sull’argomento.
Lo studio di Gandini et al. (15) ha analizzato i risultati di 57 lavori internazionali pubblicati nel periodo 1969-2002 (50 studi caso-controllo, 5 studi di coorte e 2 nested caso-controllo). Gli Autori hanno calcolato un rischio relativo pool (RR) per il melanoma di 1,34 (95% intervallo di confidenza – CI: 1,02-1,77) nei soggetti esposti a radiazioni UV rispetto ai non-esposti.
Inoltre, gli Autori hanno identificato l’esposizione solare: intermittente (i.e., solo come attività sportive all’aria aperta, sport acquatici e vacanze in posti soleggiati), continua (i.e., solo esposizione occupazionale) e totale (i.e., sia intermittente sia continua).
Questo rischio, in confronto ai non-esposti, era significativamente più elevato nei soggetti con un’esposizione intermittente (RR=1,61; 95% CI: 1,31-1,99) rispetto ai soggetti con un’esposizione continua (RR=0,98).
I soggetti con una storia di scottature avevano un rischio di circa 2 volte più elevato (RR=2,03; 95% CI: 1,73-2,37) rispetto a quelli con una storia negativa. Inoltre, il rischio era più elevato quando gli episodi di scottature erano avvenuti nell’infanzia rispetto all’età adulta (15).
Lo studio di Dennis et al. (16) ha analizzato 51 lavori internazionali, pubblicati nel periodo 1985-2002, valutando il rischio di melanoma rispetto alla storia di scottature ed all’esposizione solare durante tutta la vita dei soggetti. Gli Autori hanno trovato che il rischio di melanoma per le scottature in specifici periodi della vita era leggermente più elevato se queste erano avvenute nell’infanzia (OR: 1,9; 95% CI: 1,6-2,3) e nell’adolescenza (OR=1,6; 95% CI: 1,4-1,9) rispetto all’età adulta (OR=1,4; 95% CI: 1,3-1,6).
Il rischio calcolato su tutto il periodo della vita era 1,6 (95% CI: 1,4-1,8), rischio che è coerente con quelli osservati nei singoli periodi della vita. In 26 lavori, tra quelli identificati, è stato possibile calcolare il rischio di melanoma per il numero di scottature (clinicamente rilevanti), avvenute nel corso della vita dei soggetti.
Gli Autori hanno calcolato che per incrementi di 5 scottature avvenute nei vari periodi della vita, i rischi erano 1,4 nell’infanzia, 1,4 nell’adolescenza e 1,5 nell’età adulta, confermando che sia la scottatura in sé sia il numero di scottature avvenute nel corso della vita rappresentano un importante fattore di rischio per il melanoma.
Lo studio di Chang et al. (17) ha analizzato l’associazione tra rischio di melanoma ed esposizione solare a diverse latitudini, durante il tempo libero e durante il lavoro. La pool analisi è stata fatta considerando 15 studi caso-controllo pubblicati nel periodo 1994-2006 (5.700 casi di melanoma e 7.216 controlli). Gli Autori hanno evidenziato che l’esposizione durante il tempo libero, stratificata per latitudine di residenza dei soggetti, era un fattore di rischio di melanoma per il tronco (OR=1,7; 95% CI: 1,4-2,2) e per gli arti (OR=1,4; 95% CI: 1,1-1,7), ma non per il capo-collo (OR=1,1; 95% CI: 0,8-1,4).
L’esposizione solare durante il lavoro era associata con il rischio di melanoma per il capo-collo nelle aree a bassa latitudine (OR=1,7; 95% CI: 1,0-3,0).
Il rischio associato alle scottature nell’infanzia era 1,5 (95% CI: 1,3-1,7), 1,5 (95% CI: 1,3-1,7) e 1,4 (95% CI: 1,1-1,7), rispettivamente per il melanoma del tronco, degli arti e del capo-collo, mostrando solo piccole differenze per le diverse latitudini. Lo studio ha evidenziato che il rischio di melanoma in differenti parti del corpo è associato con differenti modelli di esposizione. L’esposizione solare durante il tempo libero è un forte indicatore di rischio di melanoma a tutte le latitudini, mentre l’esposizione durante il lavoro e l’esposizione totale appaiono indicatori di rischio di melanoma, soprattutto a basse latitudini.
In conclusione, i risultati della letteratura mostrano che vi è una associazione positiva tra esposizione ai raggi solari e rischio di melanoma e che il rischio è elevato a tutte le età. Inoltre, il rischio aumenta con il numero di scottature avvenute nel corso della vita.

Nevo comune e nevo atipico
I risultati della letteratura scientifica hanno suggerito che, per le popolazioni di origine Caucasica, il numero di nevi melanocitari rappresenta un valido indicatore di rischio per il melanoma e che i nevi atipici possono avere un ruolo indipendente (18,19).
Inoltre, il rischio di melanoma è basso nei soggetti con pochi nevi comuni, mentre è più elevato nei soggetti con nevi multipli e nevi atipici (20).
Recentemente, sono stati pubblicati 2 lavori di meta-analisi (21,22). Lo studio di Gandini et al. (21) ha analizzato i risultati di 46 lavori internazionali pubblicati nel periodo 1969-2002 (36 studi caso-controllo, 8 studi di coorte e 2 studi nested). Gli Autori hanno confermato che il numero di nevi comuni è un importante fattore di rischio, con un incremento di rischio associato alla presenza di un numero > 100 nevi in confronto ad un numero < 15 nevi (RR=6,89; 95% CI: 4,63-10,25) e al numero di nevi atipici (RR=6,36; 95% CI: 3,80-10,33 per >= 5 verso zero).
Lo studio di Olsen et al. (22), in particolare, ha analizzato l’associazione tra rischio di melanoma e tipo di nevi, calcolando la frazione di rischio attribuibile (PAF, Population Attributable Fraction), cioè la proporzione di casi di melanoma nella popolazione attribuibile alla presenza dei singoli fattori di rischio.
In questa meta-analisi sono stati valutati 49 studi, pubblicati nel periodo 1980-2008, di cui 25 sui nevi atipici e 23 sui nevi comuni. Gli Autori hanno trovato che per i soggetti con >= 1 nevo atipico il rischio relativo di melanoma era 3,63 (95% CI: 2,85-4,62), con un PAF del 25% ed inoltre, che il 4%, il 7%, il 15% ed il 25% dei melanomi era attribuibile (PAF) ai soggetti con un numero di nevi comuni rispettivamente <= 10, 11-24, 25-49 e >= 50.
In conclusione, i risultati della letteratura mostrano che il numero dei nevi comuni, dei nevi atipici e dei nevi multipli è un importante fattore di rischio per il melanoma. E’ opportuno sottolineare che il termine di nevo atipico è considerato un sinonimo di nevo clinicamente displastico e che non esiste una correlazione stringente tra nevo clinicamente displastico e nevo istologicamente displastico (displasia dimostrata all’esame istopatologico). I principali criteri cito-architetturali che consentono di porre diagnosi di nevo istologicamente displastico sono: estensione laterale della componente giunzionale oltre la componente dermica (estesione laterale o “spalla”), nidi di melanociti giunzionali irregolarmente orientati (proliferazione a nidi disordinati), iperplasia epidermica lentigginosa, atipia citologica discontinua (random), fibroplasia ed infiltrato linfocitaria dermico.
Ad oggi, non è dimostrato che il nevo displastico istologicamente determinato rappresenti un precursore morfologico del melanoma.

Storia familiare per melanoma
Negli ultimi 20 anni, sono stati pubblicati molti studi epidemiologici che hanno valutato il rischio di melanoma con la storia familiare di melanoma, riportando un aumento di rischio compreso tra 1,5 e 5,0. Recentemente, sono stati pubblicati 2 studi di meta-analisi (23,24), che hanno confermato questi risultati.
Nella meta-analisi di Peto e Houlston (2001) (23) si è confermata un’associazione positiva tra rischio di melanoma e familiarità per melanoma (RR=2,5). A simile conclusione è giunta la successiva meta-analisi di Gandini et al. (24), in cui gli Autori hanno analizzato i risultati di 60 lavori internazionali pubblicati nel periodo 1969-2002 (57 studi caso-controllo, 2 studi di coorte ed 1 studio nested): gli Autori hanno confermato che i soggetti con familiarità positiva per melanoma hanno un rischio pool di melanoma di 1,74 (95% CI:      1,41-2,14) in confronto a quelli senza familiarità.
In conclusione, i risultati della letteratura hanno evidenziato come i soggetti con una storia familiare positiva per melanoma hanno un rischio di circa 2 volte più elevato di sviluppare un melanoma rispetto a soggetti senza familiarità.

Caratteristiche fenotipiche
Tra gli studi epidemiologici pubblicati (1984-2004), molti hanno valutato l’associazione tra rischio di melanoma e caratteristiche fenotipiche della popolazione (ad esempio, densità delle lentiggini, colore degli occhi, dei capelli e della pelle). La maggior parte di questi studi ha mostrato un rischio elevato di melanoma nei soggetti con alta densità di lentiggini (rischi tra 1,7 e 6,9) verso bassa densità; occhi chiari/grigi (rischi tra 1,1 e 3,8) e occhi blu (rischi tra 1,0 e 4,5) verso occhi neri; capelli rossi (rischi tra 1,2 e 7,8) e biondi (rischi tra 1,1 e 4,9) verso capelli neri; pelle chiara (rischi tra 1,6 e 9,0) verso pelle scura/olivastra. La variabilità del rischio di melanoma, e soprattutto alcuni risultati discordanti, sono probabilmente dovuti ad un aggiustamento non appropriato dei rischi per tutti quei fattori di confondimento noti (ad esempio, razza, durata esposizione solare, varie caratteristiche fenotipiche, foto-tipo e familiarità per melanoma).
Recentemente, sono stati pubblicati 2 studi di meta-analisi (24,25). Lo studio di Gandini et al. (24) ha analizzato i dati di 60 lavori internazionali pubblicati nel periodo 1969-2002.
Gli Autori hanno evidenziato che i soggetti con un’alta densità di lentiggini hanno un rischio di melanoma 2 volte più grande in confronto a quelli senza lentiggini o con lentiggini diradate (RR=2,10; 95% CI: 1,80-2,45).
I soggetti con foto-tipo di Fitzpatrick I verso quelli con foto-tipo IV hanno un rischio di melanoma di 2.0 (Tabella 1).
I soggetti con occhi chiari hanno un rischio di melanoma più grande rispetto a quelli con occhi neri (RR=1,62; 95% CI: 1,44-1,81). In confronto ai soggetti con capelli neri, il rischio di melanoma era più elevato nei soggetti con capelli rossi (RR=3,64), intermedio nei soggetti con capelli biondi (RR=1,61) e basso nei soggetti con capelli castani (RR=1,52). Infine, il rischio di melanoma nei soggetti con pelle chiara era maggiore in confronto a quelli con pelle scura/olivastra (RR=2,06; 95% CI: 1,68-2,52).
La meta-analisi di Olsen et al. (25) ha analizzato i dati di 66 lavori internazionali pubblicati nel periodo 1979-2008 (42 studi caso-controllo ospedalieri; 20 studi caso-controllo di popolazione, 3 studi di coorte e 1 studio nested). Gli Autori hanno calcolato che i rischi pool erano: 2,64 per soggetti con capelli rossi/rosso-biondi, 2,0 per quelli biondi e 1,46 per quelli castano chiaro verso i soggetti con capelli neri. I rischi erano: 1,57 per i soggetti con occhi blu/blu-grigi, 1,51 per quelli con occhi verdi/grigi/nocciola verso quelli con occhi neri.
I rischi erano: 2,27, 1,99 e 1,35 per i soggetti con foto-tipo della pelle I, II e III rispettivamente verso quelli con foto-tipo IV.
Infine, il rischio di melanoma era 1,99 per i soggetti con lentiggini verso quelli senza lentiggini. Inoltre, gli Autori hanno calcolato che il valore di PAF era del 27% per il foto-tipo I/II, del 23% per la presenza di lentiggini, del 23% per il colore chiaro/biondo dei capelli e del 18% e del 13% per gli occhi blu/blu-grigi e verdi/grigi/nocciola, rispettivamente.
In conclusione, ci sono ragionevoli evidenze scientifiche che i soggetti con pelle, occhi e capelli chiari e con foto-tipo I/II hanno un rischio di melanoma doppio rispetto ai soggetti con pelle scura/olivastra e con occhi, capelli scuri/neri e foto-tipo IV.
Sebbene lo screening di massa rappresenti il migliore presidio di prevenzione secondaria dei tumori, esso non è proponibile per gli alti costi riferibili alla necessità, da parte di specialisti dermatologi, di esaminare l’intero ambito cutaneo di tutti i soggetti di età superiore ai 16-18 anni. Più proponibile è uno screening selettivo diretto ai soggetti ad alto rischio (ad esempio, familiarità per melanoma, caratteristiche fenotipiche e portatori di lesioni pigmentate) (26,27).

Tabella 1 Suscettibilità alle scottature: foto-tipi secondo Fitzpatrick

Esposizione a radiazione ultravioletta (UV), lampade e lettini per l’abbronzatura
E’ noto come l’esposizione intensa ed intermittente alle radiazioni UV solari sia un importante fattore di rischio per il melanoma (15).
Le radiazioni UV hanno una lunghezza d’onda tra 100 e 400 nm e sono classificate in UVA (400-315 nm), UVB (315-280 nm) e UVC (280-100 nm). Le moderne apparecchiature per l’abbronzatura emettono principalmente radiazioni nel range UVA, ma una frazione < 5% di questo spettro è nel range UVB.
Prima del 1992, le radiazioni UVB erano considerate la sola parte cancerogena dello spettro solare, ma da allora anche le radiazioni UVA sono state sospettate di essere un potenziale cancerogeno. Per questo, nel 1992, la IARC ha classificato le radiazioni UVB e UVA, e “l’uso di lampade e lettini per l’abbronzatura” come “probabili cancerogeni per l’uomo” (Gruppo 2A, della Classificazione IARC degli agenti cancerogeni) (13).
Molti studi epidemiologici hanno esaminato l’associazione tra rischio di melanoma e l’uso di lampade e/o lettini per l’abbronzatura. Questo perché l’utilizzo di queste apparecchiature, che si è andato diffondendo dagli anni ’80 in molti Paesi sviluppati, in particolare del Nord Europa e degli Stati Uniti, è una fonte artificiale di radiazioni UV.
Recentemente, sono stati pubblicati 2 studi di meta-analisi (28,29) ed uno studio caso-controllo di popolazione (30), che hanno analizzato l’associazione tra rischio di melanoma e l’utilizzo di lampade e/o lettini per l’abbronzatura.
Nello studio di Gallagher et al. (28), gli Autori hanno analizzato i risultati di 10 lavori internazionali pubblicati nel periodo 1984-2004 (9 studi caso-controllo e 1 studio di coorte). Gli Autori hanno calcolato un rischio relativo pool per il melanoma di 1,25 (95% CI: 1,05-1,49) nei soggetti che avevano fatto uso nella loro vita di lampade e/o lettini per l’abbronzatura rispetto a quelli che non ne avevano fatto uso. Inoltre, il rischio di melanoma era maggiore nei soggetti che si erano esposti per la prima volta in giovane età < 40 anni (RR=1,69; 95% CI: 1,32-2,19) e nei soggetti che avevano usato queste apparecchiature molto di frequente o per lunghi periodi (RR=1,61; CI: 1,21-2,12).
Nella successiva meta-analisi della IARC (2007) (29), sono stati analizzati i risultati di 23 lavori internazionali pubblicati nel periodo 1981-2005 (11 studi caso-controllo di popolazione e 12 studi caso-controllo).
Gli Autori hanno calcolato un rischio relativo pool (basato su 19 studi) per il melanoma di 1,15 (95% CI: 1,00-1,31) nei soggetti che avevano fatto uso di lampade e/o lettini per l’abbronzatura rispetto a quelli che non ne avevano fatto uso. Tuttavia, non vi era nessuna relazione con la dose dell’esposizione. Inoltre, il rischio di melanoma era maggiore nei soggetti che si erano esposti per la prima volta in giovane età < 35 anni (RR=1,75; 95% CI: 1,35-2,26).
Nel 2010, è stato pubblicato uno studio caso-controllo di popolazione (1.167 casi e 1.101 controlli) condotto nel periodo 2004-2007 nello stato del Minnesota (30).
Gli Autori hanno analizzato l’uso, a casa, di lampade per l’abbronzatura, raccogliendo informazioni dettagliate circa le caratteristiche delle lampade usate (per esempio modello, emissioni di UVA e UVB). Gli Autori hanno trovato un aumento di rischio per melanoma nei soggetti che avevano fatto uso di lampade e/o lettini per l’abbronzatura (OR=1,74; 95% CI: 1,42-2,14) rispetto a chi non ne aveva fatto uso.
Inoltre, è risultato che il rischio di melanoma era medio nei soggetti che avevano utilizzato apparecchi che intensificavano le radiazioni UVB (OR=2,86; CI: 2,03-4,03), più elevato, invece, nei soggetti che avevano utilizzato apparecchi che emettevano radiazioni UVA (OR=4,44; 95% CI: 2,45-8,02) ed infine, che il rischio aumentava con gli anni e le sedute di esposizione.
In conclusione, i risultati della letteratura scientifica indicano che vi è un significativo aumento del rischio di melanoma nei soggetti che fanno uso di lampade e/o lettini per l’abbronzatura e che il rischio è maggiore se l’esposizione avviene in giovane età. Inoltre, i dati sono di supporto alle indicazioni della IARC ossia che l’abbronzatura ottenuta con lampade e/o lettini per l’abbronzatura è cancerogena per l’uomo e dovrebbe essere evitata per ridurre il rischio di melanoma (31). In Italia, è stato promulgato un decreto del Ministero dello Sviluppo Economico (n.110 del 12 maggio 2011), con il quale sono state normate le apparecchiature di tipo estetico, e tra queste anche quelle abbronzanti, in cui si esplicita il divieto d’uso di queste apparecchiature per i minori di 18 anni, le donne in gravidanza, soggetti che soffrono o hanno sofferto di tumore della cute e quelli che si abbronzano con difficoltà o che si scottato con facilità.

Uso di creme solari protettive
Le creme solari protettive sono state pensate per proteggere la pelle dagli effetti dannosi dei raggi solari. Alcuni studi suggerivano che la limitazione dell’esposizione alle radiazioni UV utilizzando le creme solari protettive potesse ridurre il rischio dei tumori della pelle non-melanomi fino al 78%. Viceversa, altri studi hanno suggerito che le creme solari protettive non proteggono dal rischio di melanoma. Tuttavia, la sensibilità individuale al sole aveva probabilmente prodotto delle associazioni fuorvianti tra l’uso delle creme solari protettive ed il rischio di melanoma. Infatti, pochi studi avevano stratificato i soggetti secondo la loro sensibilità al sole o condotto controlli appropriati per aggiustare questo fattore. Le persone sensibili alle radiazioni solari sono notoriamente a più alto rischio di melanoma e sono quelle più portate all’utilizzo di creme solari protettive (32,33). Di conseguenza, il rischio aumentato di melanoma tra gli utilizzatori di creme solari potrebbe essere causato dalla sensibilità al sole dei soggetti, piuttosto che unicamente all’uso di creme solari protettive, o anche dalla falsa sicurezza che può indurre gli utilizzatori ad esporsi per periodi più lunghi di quelli indicati dalle industrie produttrici di creme solari e dalla non consapevolezza che le applicazioni delle stesse devono essere ripetute nel coso della giornata (31).
Quindi un mancato controllo degli effetti confondenti della sensibilità al sole produrrebbe rischi più grandi di quelli aggiustati per la sensibilità al sole.
Recentemente, sono stati pubblicati 2 studi di meta-analisi (34,35) che hanno analizzato l’associazione tra rischio di melanoma ed uso di creme solari protettive.
Nello studio di Huncharek et al. (34), gli Autori hanno analizzato i dati di 11 studi caso-controllo. Gli Autori hanno calcolato un rischio per il melanoma di 1,01 (95% CI: 0,46-2,28) nei soggetti che avevano fatto uso di creme solari protettive rispetto a quelli che non avevano fatto uso, indicando che non vi era nessuna associazione tra creme solari protettive e rischio di melanoma.
In seguito, è stata pubblicata un’esaustiva meta-analisi di 18 studi caso-controllo pubblicati tra il 1966 e il 2003. Dennis et al. (35) hanno calcolato un rischio pool per l’uso continuo di creme solari protettive uguale a 1,0 (95% CI: 0,8-1,2). Inoltre, hanno osservato che tra gli studi c’era una certa eterogeneità, per questo hanno condotto un’ulteriore analisi per cercare di spiegare le cause di questa eterogeneità, includendo la sensibilità al sole e la durata dell’esposizione, due variabili che sono considerate potenziali fattori di confondimento. Dopo l’aggiustamento, il rischio pool calcolato scendeva a OR=0,8 (95% CI: 0,6-1,0) e diminuiva ulteriormente aggiustando anche per la dose: OR=0,76 (95% CI: 0,65-0,90). Quindi, gli Autori hanno concluso che l’uso di creme solari protettive riduce il rischio di melanoma.
In conclusione, clinicamente l’uso delle creme solari protettive ad elevato potere schermante e, comunque, adatte al proprio foto-tipo può ridurre il rischio di melanoma prevenendo le scottature; ciò nondimeno, le persone devono sapere che le creme solari protettive proteggono la pelle per periodi limitati di esposizione al sole e che le applicazioni delle stesse devono essere ripetute.
Per questo, i consumatori dovrebbero essere informati sui potenziali rischi alla salute associati con l’utilizzo di creme solari protettive durante l’esposizione intenzionale (36).
Inoltre, le industrie di cosmetici dovrebbero riportare sulle confezioni delle creme solari protettive le attuali informazioni scientifiche sui potenziali rischi alla pelle e, soprattutto, che una prolungata esposizione al sole può causare una scottatura ed aumentare il rischio di melanoma.

Uso di contraccettivi orali
Negli ultimi 20 anni sono stati pubblicati molti lavori scientifici che hanno investigato il rischio di melanoma e l’uso di contraccettivi orali, tuttavia i risultati spesso erano discrepanti.
Tra gli studi pubblicati spiccano due lavori, uno studio di meta-analisi del 1997 (37) ed uno studio successivo di pool analisi del 2002 (38); entrambi hanno cercato di valutare attentamente questa associazione, tenendo conto di tutte quelle variabili di confondimento, che sono spesso responsabili della variabilità della misura del rischio.
Nella meta-analisi di Pfahlberg et al. (37), gli Autori hanno analizzato i dati di 18 studi caso-controllo pubblicati nel periodo 1977-1999. Il rischio pool calcolato era di 0,95 (95% CI: 0,87-1,04) per le donne che avevano fatto uso di contraccettivi orali rispetto a quelle che non ne avevano fatto uso.
Nella pool analisi di Karagas et al. (38), gli Autori hanno acquisito ed analizzato i dati originali di 10 studi caso-controllo per un totale di 2.391 casi e 3.199 controlli. In generale, gli Autori non hanno osservato alcun eccesso di rischio associato con l’uso di contraccettivi orali di durata >= 1 anno in confronto al non utilizzo od all’utilizzo < 1 anno (OR=0,86; 95% CI: 0,74-1,01). Gli studi non mostravano alcuna evidenza di eterogeneità.
Inoltre, nessuna relazione era presente tra l’incidenza di melanoma e durata dell’uso dei contraccettivi orali, l’età di inizio e l’anno di uso.
In conclusione, i dati della letteratura scientifica indicano che non c’è associazione tra rischio di melanoma ed uso di contraccettivi orali.

Terapia ormonale sostitutiva in menopausa
Negli ultimi 20 anni, sono stati pubblicati diversi lavori scientifici che hanno investigato il rischio di melanoma e la terapia ormonale sostitutiva in menopausa (HRT), i cui risultati erano spesso contrastanti tra di loro, probabilmente perché la maggior parte di questi studi includevano solo pochi casi di donne che usavano l’HRT all’interno di una casistica più grande di donne che assumevano contraccettivi orali.
Recentemente, è stato pubblicato uno studio di pool-analisi (39) che ha analizzato in modo ampio il rischio di melanoma con la storia riproduttiva, l’uso di contraccettivi orali e la HRT. Gli Autori hanno analizzato i dati di 10 studi caso-controllo, pubblicati nel periodo 1985-2005, e non hanno trovato un rischio aumentato di melanoma nelle donne che erano state trattate con HRT.
In conclusione, i dati della letteratura scientifica indicano che non c’è associazione tra rischio di melanoma e HRT nelle donne trattate (40).

Melanomi multipli
Lo sviluppo di più di un melanoma primitivo multiplo (MPM) in un soggetto è un fenomeno ben documentato, che è stato descritto per la prima volta da Pack et al. nel 1952 (41). Da allora sono stati pubblicati diversi studi retrospettivi, i quali hanno riportato un’incidenza di MPM tra 1,2% e 8,2% nei soggetti con un melanoma primitivo.
Molti fattori di rischio associati con lo sviluppo di MPM sono stati identificati. Questi includono, come per il melanoma unico, una storia familiare positiva per MPM ed una storia individuale di nevi displastici (42-44).
In particolare, tra i soggetti con MPM, il 18-38% riportava una storia familiare positiva per melanoma (42) ed il 38-46% riportava una storia di nevi displastici (42,45).
L’analisi dell’intervallo di tempo tra il primo ed il secondo melanoma mostrava che il 51-59% dei soggetti con MPM aveva la diagnosi del secondo primitivo entro 12 mesi anche per effetto dell’aumentata attenzione diagnostica (41,42). Inoltre, in molti casi, la frequenza di un MPM può avere un background genetico e può essere associato con una storia familiare di melanoma.
La frequenza di mutazioni nel gene soppressore CDKN2A del tumore è < 2% in tutti i pazienti con melanoma, ma esso aumenta dal 8% al 12% nei pazienti con un sporadico MPM e del 47% in pazienti con MPM ed una positiva storia familiare (46).
In conclusione, i dati della letteratura scientifica indicano che circa 1-8% dei soggetti con melanoma primitivo può sviluppare un MPM ed inoltre, che ai soggetti con MPM deve essere raccomandato non solo di sottoporsi alla visita dermatologica per tutta la vita, ma anche di auto-esaminarsi periodicamente la pelle e di non esporsi alle radiazioni UV solari od artificiali.

Occupazione
L’esposizione alle radiazioni UV e le caratteristiche fenotipiche dei soggetti sono i più importanti e ben conosciuti fattori di rischio per il melanoma, ma dati recenti hanno suggerito che la combinazione di questi fattori non è sufficiente a spiegare completamente il rischio di melanoma (21,47). Tuttavia, il rischio non identificato può essere il risultato di fattori apparentemente meno importanti come l’esposizione occupazionale a prodotti chimici e/o a radiazioni. Il ruolo dell’occupazione come fattore di rischio maggiore per il melanoma è       stato largamente ignorato, tuttavia, quando preso in considerazione, è stato usato come un indicatore di stato socio-economico o per classificare le occupazioni svolte al chiuso o all’aperto.
In una recente revisione della letteratura scientifica sui fattori di rischio occupazionali non legati all’esposizione alla luce solare, Fortes e de Vries (47) hanno analizzato i risultati di 60 lavori internazionali (10 studi caso-controllo e 50 di coorte), su 110 lavori identificati, pubblicati nel periodo 1985-2005. Inoltre, hanno classificato gli studi secondo due score: a) studio convincente (i.e., buon disegno dello studio, più di 400 soggetti coinvolti, misura quantitativa dell’esposizione ed aggiustamento adeguato per l’esposizione alla luce solare e caratteristiche fenotipiche dei soggetti); b) studio meno convincente, che non soddisfa due o più delle caratteristiche dello studio convincente.
Tra gli studi analizzati, 14 avevano valutato l’esposizione occupazionale ai prodotti e derivati del petrolio. Gli Autori hanno osservato che i lavoratori esposti a prodotti del petrolio (ad esempio, oli minerali, solventi sgrassanti e benzene) hanno un rischio elevato di melanoma di 1,4-8,0 rispetto ai lavoratori non esposti (12 di questi studi erano classificati come studi convincenti). Meno convincente è stato considerato l’aumento del rischio di melanoma tra i tipografi/litografi e più in generale tra i lavoratori della carta (RR: 1.2-8.7; solo 5 studi su 15 esaminati erano classificati come studi convincenti).
Incrementi di rischio di melanoma sono stati osservati anche tra i lavoratori esposti agli idrocarburi policiclici aromatici (PAH), al benzene, al tricloroetilene ed al cloruro di polivinile (PVC).
Tra i 15 studi considerati (3 studi caso-controllo e 12 di coorte), il rischio per i soggetti esposti rispetto ai non esposti era di 1,2-5,0. Tuttavia, gli studi non erano omogenei tra loro, tanto che solo 5 su 15 studi erano stati classificati come studi convincenti.
Allo stesso modo, incrementi di rischio di melanoma sono stati osservati in alcune professioni, particolarmente esposte a pesticidi e PAH, quale quella degli agricoltori. Tra i 10 studi analizzati, di cui 7 erano classificati come convincenti, gli Autori hanno trovato un aumento di rischio da 1,6 a 4,8 nei soggetti esposti. L’esposizione alle radiazioni ionizzanti è stata analizzata in 21 studi di coorte, di cui 15 classificati come convincenti. Gli Autori hanno trovato un aumento di rischio di melanoma da 1,2 a 10,0 nei soggetti esposti.
In conclusione, anche se l’esposizione alle radiazioni solari è il più importante fattore di rischio di melanoma nella popolazione generale, differenti studi epidemiologici hanno rilevato un forte aumento di rischio di melanoma tra i lavoratori delle industrie del petrolio, della tipografia/litografia e dell’elettricità/elettronica, rischio che può essere associato con esposizioni ai PAH, quali 7,12-dimetilben-(a)-antracene (DMBA), benzene ed alle diossine.

1.3 Prevenzione primaria

In generale, il melanoma potrebbe essere largamente prevenibile. Tuttavia, è difficile quantificare quanto la riduzione dell’incidenza e della mortalità del melanoma possa essere anticipata attraverso l’alterazione dell’esposizione al sole nei soggetti a rischio. Diversi studi inerenti alla variazione della numerosità dei nevi in relazione all’esposizione solare hanno valutato in che modo programmi di prevenzione, che agiscono sull’esposizione solare, possano far diminuire il rischio di melanoma.
Negli ultimi anni, sono stati pubblicati diversi studi clinici randomizzati, che hanno valutato gli interventi di educazione per aumentare l’uso di creme solari protettive e di altre misure di foto-protezione (indumenti, orari protetti, ecc.) nei bambini in età scolare e nei giovani adulti, mostrando spesso risultati modesti.
Nello studio clinico randomizzato sull’uso di creme solari protettive tra i bambini in età scolare, Gallagher et al. (48) hanno trovato una riduzione del 30-40% nell’insorgenza di nuovi nevi nel gruppo trattato con un supplemento di crema solare protettiva ad alto fattore di protezione ad integrazione della dose abituale rispetto al gruppo di controllo e che l’effetto di riduzione era più forte nei bambini con lentiggini.
Un risultato analogo, ma più modesto, è stato osservato anche nello studio di English et al. (49), dove gli Autori hanno osservato una riduzione del 3-11% di nevi nel gruppo trattato.
In contrasto, Naldi et al. (50) non hanno osservato alcun impatto significativo dei programmi educativi sulla riduzione delle scottature solari tra i bambini delle scuole elementari.
Tra gli studi randomizzati di comunità che hanno coinvolto una popolazione tra 16 e 65 anni, Weinstock et al. (51) hanno osservato che l’intervento educativo sull’uso di creme solari protettive, tra i frequentatori di 7 spiagge del Rhode Island (USA), era stato efficace nell’83% dei soggetti coinvolti nello studio.
Successi più modesti sono stati riportati da altri Autori (52,53).
In conclusione, le raccomandazioni per la prevenzione primaria del melanoma dovrebbero enfatizzare di ridurre al minimo le esposizioni ai raggi solari e di evitare le scottature. Si dovrebbe evitare l’uso di lampade e lettini per acquisire o mantenere l’abbronzatura.
Inoltre, la prevenzione primaria dovrebbe agire sui bambini e sugli adolescenti informandoli sui danni di una eccessiva e non corretta esposizione ai raggi solari e sull’uso corretto delle creme solari protettive (Tabella 2).
In questo contesto, l’informazione che la luce solare è un fattore di precoce invecchiamento cutaneo è di particolare aiuto alle donne. Inoltre, la prevenzione primaria dovrebbe informare che alcuni soggetti sono più sensibili ai raggi solari a causa della loro suscettibilità genetica; questi soggetti presentano capelli rossi, occhi azzurri, lentiggini, pelle chiara con difficoltà ad abbronzarsi e una facilità a scottarsi (cute foto-tipo 1 e 2 di Fitzpatrick). L’autodeterminazione dei fattori di rischio noti, in quanto metodica già validata, ha permesso l’attuazione di specifici programmi di educazione sanitaria su larga scala, quali quelli rivolti ai genitori dei bambini in età scolare, al fine di indurre un’adeguata sensibilizzazione alla fotoprotezione.

Tabella 2 Decalogo della fotoprotezione: ” Mi piace stare all’aria aperta ma mi proteggo dal sole”

BIBLIOGRAFIA

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer 2010; http://globocan.iarc.fr

2. Garbe C, Leiter U. Melanoma epidemiology and trends. Clin Dermatol 2009 Jan-Feb; 27(1):3-9

3. Verdecchia A, Guzzinati S, Francisci S, De Angelis R, Bray F, Allemani C, Tavilla A, Santaquilani M, Sant M; EUROCARE Working Group. Survival trends in European cancer patients diagnosed from 1988 to 1999. Eur J Cancer 2009 Apr; 45(6):1042-66

4. AIOM, AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2011. Intermedia editore, 2011 (in press)

5. AIRTUM Working Group. I Tumori in Italia-Rapporto 2009. I trend dei tumori negli anni duemila (1998-2005). Epidemiologia & Prevenzione Anno 33 (4-5) luglio-ottobre 2009 (supplemento n. 1); http://www.registri-tumori.it

6. AIRTUM Working Group. I Tumori in Italia-Rapporto 2010. La prevalenza dei tumori in Italia. Epidemiologia & Prevenzione Anno 34 (5-6) settembre-dicembre 2010 (supplemento n. 2); http://www.registri-tumori.it

7. AIRTUM Working Group. I Tumori in Italia-Rapporto 2011. La sopravvivenza dei pazienti oncologici in Italia. Epidemiologia & Prevenzione Anno 35 (5-6) settembre-dicembre 2011 (supplemento n. 3)

8. Menzies SW. Is sun exposure a major cause of melanoma? Yes. BMJ 2008; 337:a763

9. Shuster S. Is sun exposure a major cause of melanoma? No. BMJ 2008; 337:a764

10. Elwood JM, Hislop TG. Solar radiation in the etiology of cutaneous malignant melanoma in Caucasians. Natl Cancer Inst Monogr 1982; 62:167-71

11. Armstrong BK. Epidemiology of malignant melanoma: intermittent or total accumulated exposure to the sun? J Dermatol Surg Oncol 1988 Aug; 14(8):835-49

12. National Institutes of Health summary of the Consensus Development Conference on Sunlight, Ultraviolet Radiation, and the Skin. Bethesda, Maryland, May 8-10, 1989. Consensus Development Panel. J Am Acad Dermatol 1991 Apr; 24(4):608-12

13. International Agency for Research on Cancer (IARC). Solar and ultraviolet radiation. Monographs on the evaluation carcinogenic risk to humans. International Agency for Research on Cancer, Lyon 1992: vol. 55

14. Noonan FP, Recio JA, Takayama H et al: Neonatal sunburn and melanoma in mice. Nature 2001; 413:271-2

15. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Abeni D, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer 2005 Jan; 41(1):28-44

16. Dennis LK, Vanbeek MJ, Beane Freeman LE, Smith BJ, Dawson DV, Coughlin JA. Sunburns and risk of cutaneous melanoma: does age matter? A comprehensive meta-analysis. Ann Epidemiol 2008 Aug; 18(8):614-27

17. Chang YM et al. Sun exposure and melanoma risk at different latitudes: a pooled analysis of 5700 cases and 7216 controls. Int J Epidemiol 2009 Jun; 38(3):814-30

18. Grulich AE, Bataille V, Swerdlow AJ, Newton-Bishop JA, Cuzick J, Hersey P, McCarthy WH. Naevi and pigmentary characteristics as risk factors for melanoma in a high-risk population: a case-control study in New South Wales, Australia. Int J Cancer 1996 Aug 7; 67(4):485-91

19. Bataille V, Grulich A, Sasieni P, Swerdlow A, Newton Bishop J, McCarthy W, Hersey P, Cuzick J. The association between naevi and melanoma in populations with different levels of sun exposure: a joint case-control study of melanoma in the UK and Australia. Br J Cancer 1998; 77(3):505-10

20. MacKie RM, McHenry P, Hole D. Accelerated detection with prospective surveillance for cutaneous malignant melanoma in high-risk groups. Lancet 1993 Jun 26; 341(8861):1618-20

21. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Picconi O, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: II. Sun exposure. Eur J Cancer 2005 Jan; 41(1):45-60

22. Olsen CM, Carroll HJ, Whiteman DC. Estimating the attributable fraction for cancer: A meta-analysis of nevi and melanoma. Cancer Prev Res (Phila) 2010 Feb; 3(2):233-45

23. Peto J, Houlston RS. Genetics and the common cancers. Eur J Cancer 2001 Oct; 37 Suppl 8:S88-96

24. Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Zanetti R, Masini C, Boyle P, Melchi CF. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, ctinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer 2005 Sep; 41(14):2040-59

25. Olsen CM, Carroll HJ, Whiteman DC. Estimating the attributable fraction for melanoma: a meta-analysis of pigmentary characteristics and freckling. Int J Cancer 2010 Nov 15; 127(10):2430-45

26. Freedberg KA, Geller AC, Miller DR, Lew RA, Koh HK. Screening for malignant melanoma: A cost-effectiveness analysis. J Am Acad Dermatol 1999 Nov; 41(5 Pt 1):738-45

27. MacKie RM, McHenry P, Hole D. Accelerated detection with prospective surveillance for cutaneous malignant melanoma in high-risk groups. Lancet 1993 Jun 26; 341(8861):1618-20

28. Gallagher RP, Spinelli JJ, Lee TK. Tanning beds, sunlamps, and risk of cutaneous malignant melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 Mar; 14(3):562-6

29. International Agency for Research on Cancer Working Group on artificial ultraviolet (UV) light and skin cancer. The association of use of sunbeds with cutaneous malignant melanoma and other skin cancers: A systematic review. Int J Cancer 2007 Mar 1; 120(5):1116-22

30. Lazovich D, Vogel RI, Berwick M, Weinstock MA, Anderson KE, Warshaw EM. Indoor tanning and risk of melanoma: a case-control study in a highly exposed population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2010 Jun; 19(6):1557-68

31. El Ghissassi F, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, Bouvard V, Benbrahim-Tallaa L, Guha N, Freeman C, Galichet L, Cogliano V; WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. A review of human carcinogens-part D: radiation. Lancet Oncol 2009 Aug; 10(8):751-2

32. Autier P, Doré JF, Négrier S, Liénard D, Panizzon R, Lejeune FJ, Guggisberg D, Eggermont AM. Sunscreen use and duration of sun exposure: a double-blind, randomized trial. J Natl Cancer Inst 1999 Aug 4; 91(15):1304-9

33. Autier P, Doré JF, Reis AC, Grivegnée A, Ollivaud L, Truchetet F, Chamoun E, Rotmensz N, Severi G, Césarini JP. Sunscreen use and intentional exposure to ultraviolet A and B radiation: a double blind randomized trial using personal dosimeters. Br J Cancer 2000 Nov; 83(9):1243-8

34. Huncharek M, Kupelnick B. Use of topical sunscreens and the risk of malignant melanoma: a meta-analysis of 9067 patients from 11 case-control studies. Am J Public Health 2002 Jul; 92(7):1173-7

35. Dennis LK, Beane Freeman LE, VanBeek MJ. Sunscreen use and the risk for melanoma: a quantitative review. Ann Intern Med 2003 Dec 16; 139(12):966-78

36. Autier P. Sunscreen abuse for intentional sun exposure. Br J Dermatol 2009 Nov; 161 Suppl 3:40-5

37. Pfahlberg A, Hassan K, Wille L, Lausen B, Gefeller O. Systematic review of case-control studies: oral contraceptives show no effect on melanoma risk. Public Health Rev 1997; 25(3-4):309-15

38. Karagas MR, Stukel TA, Dykes J, Miglionico J, Greene MA, Carey M, Armstrong B, Elwood JM, Gallagher RP, Green A, Holly EA, Kirkpatrick CS, Mack T, Østerlind A, Rosso S, Swerdlow AJ. A pooled analysis of 10 case-control studies of melanoma and oral contraceptive use. Br J Cancer 2002 Apr 8; 86(7):1085-92

39. Lens M, Bataille V. Melanoma in relation to reproductive and hormonal factors in women: current review on controversial issues. Cancer Causes Control 2008 Jun; 19(5):437-42

40. Gandini S, Iodice S, Koomen E, Pietro AD, Sera F, Caini S. Hormonal and reproductive factors in relation to melanoma in women: Current review and meta-analysis. Eur J Cancer 2011 Nov; 47(17):2607-17. Epub 2011 May 26

41. Pack GT, Scharnagel IM, Hillyer RA. Multiple primary melanoma. Cancer 1952 nov; 5(6):1110-5

42. Ferrone CR, Ben Porat L, Panageas KS, Berwick M, Halpern AC, Patel A, Coit DG. Clinicopathological features of and risk factors for multiple primary melanomas. JAMA. 2005 Oct 5; 294(13):1647-54

43. Manganoni AM, Farisoglio C, Tucci G, Facchetti F, Calzavara Pinton PG. The importance of self-examination in the earliest diagnosis of multiple primary cutaneous melanomas: a report of 47 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007 Nov; 21(10):1333-6

44. De Giorgi V, Rossari S, Papi F, Gori A, Alfaioli B, Grazzini M, Crocetti E, Verdelli A, Foo CW, Lotti T. Multiple primary melanoma: the impact of atypical naevi and follow up. Br J Dermatol 2010 Dec; 163(6):1319-22

45. Blackwood MA, Holmes R, Synnestvedt M, Young M, George C, Yang H, Elder DE, Schuchter LM, Guerry D, Ganguly A. Multiple primary melanoma revisited. Cancer 2002 Apr 15; 94(8):2248-55

46. Puig S, Malvehy J, Badenas C, Ruiz A, Jimenez D, Cuellar F, Azon A, Gonzàlez U, Castel T, Campoy A, Herrero J, Martí R, Brunet-Vidal J, Milà M. Role of the CDKN2A locus in patients with multiple primary melanomas. J Clin Oncol 2005 May 1; 23(13):3043-51

47. Fortes C, de Vries E. Nonsolar occupational risk factors for cutaneous melanoma. Int J Dermatol 2008; 47(4):319-28

48. Gallagher RP, Rivers JK, Lee TK, Bajdik CD, McLean DI, Coldman AJ. Broad-spectrum sunscreen use and the development of new nevi in white children: A randomized controlled trial. JAMA 2000 Jun 14; 283(22):2955-60

49. English DR, Milne E, Jacoby P, Giles-Corti B, Cross D, Johnston R. The effect of a school-based sun protection intervention on the development of melanocytic nevi in children: 6-year follow-up. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 Apr; 14(4):977-80

50. Naldi L, Chatenoud L, Bertuccio P, Zinetti C, Di Landro A, Scotti L, La Vecchia C; Oncology Cooperative Group of the Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology (GISED). Improving sun-protection behavior among children: results of a cluster-randomized trial in Italian elementary schools. The “SoleSi SoleNo-GISED” Project. J Invest Dermatol 2007 Aug; 127(8):1871-7

51. Weinstock MA, Rossi JS, Redding CA, Maddock JE. Randomized controlled community trial of the efficacy of a multicomponent stage-matched intervention to increase sun protection among beachgoers. Prev Med 2002 Dec; 35(6):584-92

52. Dietrich AJ, Olson AL, Sox CH, Tosteson TD, Grant-Petersson J. Persistent increase in children’s sun protection in a randomized controlled community trial. Prev Med 2000 Nov; 31(5):569-74

53. Lowe JB, Ball J, Lynch BM, Baldwin L, Janda M, Stanton WR, Aitken JF. Acceptability and feasibility of a community-based screening programme for melanoma in Australia. Health Promot Int 2004 Dec; 19(4):437-44

MELANOMA FAMILIARE

3.1 Modello generale di suscettibilità
3.2 Consulenza e test genetico
3.3 Prospettive future

Negli ultimi vent’anni, si è assistito ad un rapido incremento dell’incidenza del melanoma, che è stato messo essenzialmente in relazione all’aumentata esposizione intermittente ai raggi ultravioletti (UV) delle popolazioni caucasiche (vedi cap. 1.0 e 2.0).
Il rischio di sviluppare il melanoma viene anche correlato a:
– positività per anamnesi familiare o individuale per melanoma;
– presenza di nevi multipli o atipici;
– immunosoppressione;
– fotosensibilità.
Ciascuno di questi fattori favorenti può essere considerato come una predisposizione costitutiva con differente penetranza e/o un elemento di stress ambientale che determina, nell’ambito di una complessa interazione tra i diversi fattori costitutivi, la genesi del melanoma (vedi cap. 2.0).
In questo capitolo viene focalizzata l’attenzione al primo punto, come espressione di una rilevante componente genetico-ereditaria, che si esplica principalmente attraverso l’azione di alcuni geni responsabili del controllo proliferativo e metabolico della cellula melanocitica, anche se modulata dall’interazione con l’ambiente (1-3) (vedi cap. 1.0 e 2.0).
Le difficoltà inerenti alla terapia della fase avanzata (vedi cap. 11.0) evidenziano quanto sia ancora incompleta la comprensione dei meccanismi molecolari responsabili della crescita verticale, dell’invasività e dello sviluppo della resistenza alla terapia del melanoma.
I programmi di sorveglianza e di diagnosi precoce acquisiscono pertanto sempre più il valore di strumenti fondamentali per diminuire morbilità e mortalità (vedi cap. 6.0). Per aumentare l’efficienza di questi programmi, è pertanto fondamentale l’identificazione di coorti ad alto rischio (1).

3.1 Modello generale di suscettibilità

Come per altre neoplasie, è stato possibile documentare il coinvolgimento di diversi geni nelle fasi iniziali di sviluppo e di progressione del melanoma. Alcuni di questi geni codificano per proteine che controllano direttamente il ciclo cellulare e che, se mutati a livello germinale, aumentano in modo altamente significativo il rischio dell’individuo di sviluppare il melanoma (geni ad alta penetranza). Un rischio inferiore sembra invece conferito ad un’altra classe di geni (geni a bassa penetranza), le cui variazioni sono frequenti nella popolazione e che sembrano modificare il rischio conferito dai geni ad alta penetranza, od agire anche attraverso l’interazione con altri geni a bassa penetranza o l’ambiente.
Pertanto, il modello di suscettibilità ad oggi più accreditato, come si vedrà in dettaglio, in particolare per i casi di aggregazione familiare del melanoma, può essere considerato quello di un’eredità complessa: oltre al determinante contributo di un gene maggiore di suscettibilità ad alta penetranza, intervengono quelli non trascurabili di uno o più geni modificatori a bassa penetranza e dell’esposizione (interazione GENE/gene(i)/ ambiente) (4).
Il melanoma familiare, che rappresenta circa il 10-12% dei casi totali, è generalmente definito in base alla presenza di 2 o più individui affetti distribuiti in 2 o 3 generazioni di uno stesso ramo familiare, ma questo criterio, come si vedrà in seguito, può variare in relazione all’incidenza della neoplasia stessa, nella particolare regione geografica (5).
Per molte famiglie si è potuto accertare un modello di trasmissione ereditaria della suscettibilità di tipo autosomico dominante, a penetranza incompleta ed espressività variabile (Figura 1).

Figura 1

Nelle famiglie con 3 o più affetti, una percentuale variabile compresa tra il 20% ed il 40% risulta positiva per mutazioni germinali a carico di CDKN2A al locus 9p21 (6), mentre una percentuale < 5% è portatrice di mutazioni a carico del gene CDK4(12q), che codifica per la proteina bersaglio di p16 (7).
Il gene CDKN2A, localizzato nella regione 9p21, codifica per due proteine ad azione di oncosoppressore:
– p16, coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare come inibitore delle chinasi ciclino-dipendenti CDK4 e CDK6;
– p14arf (prodotto di uno splicing alternativo con l’esone 1 beta), coinvolta nella stabilizzazione di p53 (Figura 2).

Figura 2 Organizzazione del gene CDKN2A

Poiché in moltissimi casi con chiara aggregazione familiare non sono state identificate mutazioni nei geni ad alta penetranza noti (CDKN2A/CDK4), si ipotizza che altre mutazioni causali risiedano in regioni non tradotte, regioni introniche, nel promotore, comunque in zone regolatrici di tali geni.
Sino al 2009 erano state descritte solo 2 varianti causali di questo tipo, rispettivamente nel 5’UTR e nel secondo introne di p16 (8,9), mentre recentemente l’introduzione di nuovi saggi funzionali ha permesso di determinare l’impatto causale sulla traduzione di altre varianti del 5’UTR del gene p16, aprendo un nuovo approccio alla soluzione di questo problema (10).
Infatti, si stima che circa il 50% dei casi familiari di melanoma risulti, comunque, essere associato al locus 9p21. I recenti risultati di associazione genotipo-fenotipo GWAS (Genome-Wide Association Studies) condotti su casi CDKN2A/CDK4 negativi rendono ipotizzabile che il locus 9p21 possa essere ancora coinvolto mediante complessi meccanismi di inattivazione dell’espressione genica rispetto a quelli precedentemente descritti o che un altro/i gene/i di suscettibilità sia presente in quello stesso locus (11).
Ad oggi, soltanto un nuovo locus ad alta suscettibilità è stato confermato, il locus 1p22 (12), ma all’interno di questo locus non è stato ancora identificato un gene specifico di suscettibilità da affiancare ai primi 2 già noti.
Le ipotesi per giustificare questa grossa difficoltà a colmare le conoscenze sui geni di predisposizione per famiglie ad alto rischio CDKN2A/CDK4 negative, nonostante i numerosi lavori di linkage e clonaggio posizionale, condotti nell’ambito dei laboratori della rete di eccellenza europea per la genetica del melanoma GenoMEL (www.genomel.org), possono essere cosi schematizzate:
– notevole eterogeneità genetica nella forma ereditaria di melanoma;
– presenza di rare mutazioni codificanti nei possibili geni candidati;
– presenza di meccanismi inattivanti non convenzionali nei possibili geni candidati;
– eredità poligenica e/o multifattoriale.

3.2 Consulenza e test genetico

Se da un lato si sta lavorando a definire un possibile modello di ereditarietà poligenica/multifattoriale, dall’altro si è recentemente provveduto ad allestire un percorso standardizzato per la consulenza e test genetico per la forma ereditaria autosomica dominante, che viene qui descritto. Tale percorso parte da un documento del Gruppo di Genetica Oncologica della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU-ONC) (13), procede attraverso uno studio nazionale italiano con la collaborazione dell’IMI e si confronta con il documento di raccomandazioni internazionale elaborato nell’ambito di GenoMEL (5).
In particolare, i primi studi relativi solo all’Italia settentrionale riportavano che la percentuale di famiglie CDKN2A/CDK4 positive è pari al 30%, nelle famiglie con 2 affetti imparentati con relazione di primo grado, ed al 45% in quelle con 3 affetti (15,16). Da uno studio cooperativo nazionale dei principali Centri di genetica oncologica e per un totale di 204 famiglie è emerso che il 33% dei casi familiari è portatore di mutazione del gene maggiore di suscettibilità e che la frequenza di mutazione è correlata principalmente al numero di membri affetti, variando dal 25% delle famiglie con 2 al 72% di quelle con 4 o più membri affetti (14). In conclusione, i dati scientifici italiani e la revisione a livello internazionale dei dati di suscettibilità di genetica (vedi paragrafo successivo Raccomandazioni per l’invio al test genetico – Una visione internazionale) costituiscono la base di riferimento per definire alcuni principi generali per l’invio alla consulenza genetica ed eventualmente al test diagnostico.

Indicazioni per l’invio alla consulenza genetica oncologica per melanoma familiare
La proposta di iniziare un percorso di consulenza genetica oncologica per melanoma familiare, atta a valutare una situazione di rischio genetico, parte da medici di base, dermatologi, chirurghi plastici ed oncologi in presenza di una storia personale o familiare del paziente che rientri potenzialmente in uno o più dei seguenti criteri:
– 2 o più casi di melanoma nello stesso ramo della famiglia;
– mutazione nota in un gene predisponente (CDKN2A, CDK4);
– melanoma multiplo;
– sindrome del nevo displastico (o nevo atipico) e melanoma (nel paziente con DNS o nei familiari);
Per la popolazione italiana, sono state recentemente elaborate le curve di rischio relativo per le famiglie residenti in Liguria, il quale risulta essere circa 50 e 25 volte maggiore rispetto alla popolazione generale nei nuclei valutati a rischio genetico in cui sia rispettivamente presente o assente la mutazione nella zona codificante del gene CDKN2A. I dati ad oggi disponibili sulle famiglie italiane indicano che in presenza di >= 2 casi di melanoma distribuiti in due o tre generazioni si identifica mutazione nel 33% dei casi (16).

Contenuti e modalità della consulenza genetica oncologica e del test genetico
Colloquio iniziale (pre-test). Durante il primo colloquio al paziente vengono illustrati:
– gli aspetti genetici del melanoma familiare;
– l’utilità del test proposto ed i suoi limiti;
– una stima del rischio.
Nel corso di questa sessione viene elaborato l’albero genealogico (esteso per almeno 3 generazioni ed ai parenti di secondo grado di tutti i casi di melanoma riportati) insieme ai dati anagrafici ed anamnestici.
I casi di neoplasia, ed in particolare la diagnosi di melanoma, devono essere confermati dall’esame istologico; qualora non sia possibile per i casi deceduti si può cercare una conferma diagnostica dai dati derivanti dalle cartelle cliniche, dal certificato di morte o dal registro tumori.
L’anamnesi personale del probando viene raccolta con specifico riguardo ai fattori di rischio noti per melanoma (storia dell’esposizione solare eccessiva e/o intermittente, forti scottature in età prepuberale, tendenza a sviluppare lentiggini solari e presenza di nevi atipici/displastici).
La presentazione della stima del rischio di melanoma deve includere informazioni anche riguardo alle incertezze ad essa collegate; in questo contesto, può essere utile far ricorso all’ausilio di materiale iconografico per illustrarla.
Per quanto concerne la presenza, in individui geneticamente predisposti, di un eventuale incremento di rischio per altre neoplasie, in particolare il carcinoma pancreatico esocrino, non sono ancora disponibili dati conclusivi ed a tutt’oggi costituisce ancora argomento attivo di ricerca e di dibattito.
L’obiettivo della consulenza genetica per il melanoma ereditario è, infatti, quello di aiutare i soggetti a rischio genetico a comprendere correttamente quali siano le opzioni attualmente disponibili ed a prendere le decisioni più adatte al proprio stile di vita ed alle proprie personali priorità, dopo essere stati adeguatamente informati.

Secondo colloquio. In questa fase, il paziente comunica la propria decisione di procedere o di interrompere il percorso, dopo avere rielaborato le informazioni ricevute nel primo colloquio.
Ciò può avvenire anche come prosecuzione immediata della prima sessione, se il paziente è in grado fornire durante il primo incontro le conferme diagnostiche necessarie.
Viene richiesto consenso informato scritto alla condivisione dei contenuti del primo colloquio, comprensivo anche delle indicazioni per il permesso di conservazione del campione dopo l’esecuzione del test e di utilizzazione futura per ulteriori test diagnostici e/o per scopi di ricerca.

Test diagnostico. Ove possibile, il test deve essere condotto inizialmente su un familiare affetto da melanoma. Il test inizia con l’analisi molecolare dei geni candidati (CDKN2A, CDK4) nel DNA estratto da sangue periferico. Nel gene CDKN2A, sono oggetto di analisi l’intera sequenza codificante (esoni 1alfa, 1beta, 2 e 3) insieme alle regioni delle giunzioni esone-introne, alla regione 5’UTR ed alle alterazioni genomiche causali note (8-10).
Nel gene CDK4 è analizzato l’esone 2, nel quale sono localizzate le poche mutazioni ricorrenti ad oggi riscontrate. Per l’analisi di mutazioni puntiformi i metodi disponibili sono:
– sequenziamento diretto (gold standard);
– screening della zona codificante mediante DHPLC, considerato una valida alternativa (17).
L’indagine molecolare può essere approfondita attraverso la ricerca di microdelezioni genomiche eventualmente presenti al locus 9p21 (tra il marcatore telomerico D9S736 e quello centromerico D9S171) con la metodologia MLPA, Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification. Nel caso in cui sia identificata una mutazione, è possibile mettere a disposizione dei parenti del probando un test specifico di mutazione, che valuta la presenza nei singoli membri della famiglia di quel preciso difetto genetico.
Quando il significato della mutazione identificata nell’affetto rimane incerto (test dubbio), l’eventuale esecuzione del test genetico in altri membri della famiglia deve essere proposta al solo scopo di chiarire il ruolo biologico di quella mutazione e non come test di tipo predittivo. Per valutare la patogenicità di mutazioni nella regione codificante, ed a significato incerto, esistono differenti test funzionali in vitro e semi in vivo basati sulle seguenti caratteristiche:
– la capacità di legame della proteina p16 mutata a CDK4/CDK6 in vitro;
– la capacità della proteina p16 mutata di inibire la crescita di colonie in vitro;
– la capacità di indurre la senescenza;
– la valutazione della localizzazione subcellulare della proteina mutata in fluorescenza.
Molto recentemente, questi saggi funzionali sono stati rivisti comparativamente ed è stato provato che la valutazione del legame alla CDK4 e della localizzazione subcellulare possono determinare accuratamente e velocemente il significato funzionale della mutazione missense (18).
La distribuzione delle mutazioni nelle famiglie italiane ad oggi accertata vede una vasta maggioranza di mutazioni missense, tra cui mutazioni ricorrenti di possibile o accertata origine comune (mutazioni fondatore) (14). Tale distribuzione non differisce dai dati internazionali riportati da Goldstein et al. (6), sebbene il criterio adottato in tale valutazione fosse più stringente (>= 3) (Figura 3).

Figura 3 Distribuzione delle mutazioni missense nella casistica italiana (14). Il numero e le frequenze sono indicate dopo il nome di ciascuna mutazione

Quando il test genetico non riscontra alcuna mutazione o la patogenicità della nuova mutazione non è ancora stata accertata, il test viene considerato non conclusivo per l’interpretazione della storia di quella famiglia, in cui non è possibile escludere la presenza di una mutazione genetica non identificabile dall’analisi attualmente disponibile (test non informativo).
Il test genetico predittivo per predisposizione al melanoma deve essere proposto solo a persone adulte, in grado di formulare un consenso consapevole (generalmente, si può considerare un’età non inferiore a quella legale dei 18 anni).

Terzo colloquio. Nel corso di questa sessione vengono discussi:
– il risultato del test;
– le modalità di prevenzione e sorveglianza appropriate.
Al momento del ritiro del referto è opportuno consegnare un documento schematico, che in generale, riassuma le modalità di prevenzione e sorveglianza, in soggetti con accertata predisposizione allo sviluppo di melanoma cutaneo, le quali, nel particolare, devono comunque essere concordate con il clinico di riferimento. Dopo la fase di valutazione del rischio, che include la risposta del test genetico, deve essere proposta al soggetto la possibilità di essere seguito nel tempo dall’équipe di consulenza genetica oncologica, anche nel caso di un risultato negativo dell’analisi molecolare.
Nelle fasi immediatamente successive alla comunicazione dell’esito del test genetico, è auspicabile che sia offerta la possibilità di un supporto psicologico e devono essere fornite le indicazioni sulle modalità di accesso alle strutture in grado di assicurare un’adeguata gestione delle attività cliniche previste dai programmi di prevenzione/riduzione del rischio.

Raccomandazioni per l’invio al test genetico – Una visione internazionale
Nel 2009, uno studio condotto da Lechman et al. (5) ha proposto una revisione della letteratura riguardante l’analisi mutazionale del gene CDKN2A in coorti di pazienti affetti da melanoma cutaneo invasivo, evidenziando la variabilità nel tasso di mutazione associata alla posizione geografica, all’origine etnica, al tipo di studio ed ai criteri di selezione utilizzati.
Oggetto dello studio era il valore predittivo di alcune caratteristiche tipiche delle sindromi di predisposizione al cancro, che si riscontrano anche nel melanoma ereditario (presenza di più membri affetti, presenza di tipi neoplastici associati a sindromi tumorali specifiche, sviluppo di neoplasie primarie multiple ed età d’esordio precoce) nell’identificazione delle famiglie portatrici di mutazione a carico dei geni di suscettibilità e che maggiormente potrebbero beneficiare dall’invio alla consulenza genetica.
Nonostante il tentativo di sintetizzare questi dati in Linee Guida applicabili a livello internazionale, la variabilità dell’incidenza e della penetranza delle mutazioni nelle diverse popolazioni sono tali che i clinici dovranno comunque tener conto della regione geografica e del background genetico di ciascun paziente, quando ne valutano il rischio genetico.
Non essendo disponibili dati sufficienti ai fini della valutazione del rischio genetico, lo studio non ha preso ancora in considerazione il melanoma oculare.
La revisione internazionale dei criteri di selezione conclude che la variabilità dell’incidenza del melanoma e della penetranza delle mutazioni dei geni di suscettibilità è tale che è consigliabile che i clinici debbano seguire criteri adatti all’incidenza nella propria popolazione, riservandosi la possibilità di indirizzare alla consulenza pre-test anche i casi sporadici di melanoma multiplo.
Tra i punti principali messi in evidenza, anche meritevoli di approfondimenti futuri:

a) la presenza combinata di adenocarcinoma del pancreas e melanoma aumenta la probabilità di mutazioni in CDKN2A, anche se i tumori del pancreas sporadici e quelli familiari non sono predittivi di tale mutazione;

b) non ci sono dati sufficienti per determinare la probabilità di mutazione in soggetti con diagnosi di melanoma e adenocarcinoma pancreatico sincroni o metacroni, ma questo è un altro gruppo di pazienti per cui potrebbe avere una giustificazione l’invio in consulenza;

c) sebbene l’esordio precoce sia caratteristico dei soggetti portatori, in assenza di una storia familiare positiva, l’età d’esordio non é sufficientemente predittiva di mutazione e non giustifica in sé l’invio alla consulenza genetica, se non a scopo di ricerca;

d) il test genetico nei pazienti con nevi atipici e/o displastici, senza una storia familiare positiva per melanoma, non è giustificato sulla base dei dati attualmente disponibili. In sintesi, lo studio propone che i candidati appropriati per la consulenza genetica siano selezionati in base a criteri distinti per Paesi ad alta e bassa incidenza (Tabella 1).

Tabella 1 Criteri per l’invio alla consulenza genetica secondo Leachamn et al. (5)

Si rende comunque necessario valutare l’applicabilità di questo modello internazionale alla specifica realtà italiana, supportando i criteri generali proposti con i risultati della caratterizzazione molecolare.

3.3 Prospettive future

Geni a bassa penetranza. Pensando al modello multifattoriale
Studi epidemiologici hanno correlato specifici tratti fenotipici, tra cui la cute chiara, gli occhi chiari e la scarsa capacità di abbronzarsi al rischio di sviluppare il melanoma (vedi cap. 1.0) e diversi studi di epidemiologia genetica hanno recentemente identificato un sottogruppo di geni correlati con la pigmentazione, che sono associati al rischio di sviluppare il melanoma. Più di 120 geni sono coinvolti nella regolazione della pigmentazione, tra essi il gene MC1R (Melanocortin 1 Receptor), che codifica per un recettore trans-membrana espresso in diversi tipi di cellule, inclusi melanociti e cheratinociti, e svolge un ruolo fondamentale nel controllo della pigmentazione, regolando, attraverso l’interazione con il ligando MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), le percentuali relative di feomelanina (pigmento rosso) ed eumelanina (pigmento scuro), quest’ultima protettiva per le radiazioni UV (19) (Figura 4). È un gene altamente polimorfico, alcune varianti sono raggruppate sotto la sigla RHC (Red Hair Color), in quanto, se presenti in omozigosità od eterozigosità composta, sono generalmente associate ad un foto-tipo di tipo 1.

Figura 4

Gli studi condotti su pazienti affetti da melanoma familiare con una stessa mutazione del gene maggiore di suscettibilità o con mutazioni diverse confermano che le varianti RHC possono modificare significativamente il rischio di melanoma.
Le cosiddette varianti non-RHC (NRHC) hanno scarsa o nulla correlazione col foto-tipo 1. Il loro contributo al rischio generale di melanoma è in fase di definizione. Il ruolo di MC1R nell’aumentare il rischio di melanoma si sta infatti definendo indipendente dal rischio associato con la pigmentazione. L’entità di questo impatto varia a seconda della popolazione esaminata, anche per il diverso contributo di altri geni a bassa penetranza (20).
Per la valutazione del ruolo di altri geni della pigmentazione,che interagiscono con MC1R nel determinare un fenotipo a rischio di melanoma, sono stati condotti interessanti studi, ma la quantificazione di tale rischio è resa ancora più difficile proprio dal complesso modello di ereditarietà che si sta attualmente definendo.
Lo sviluppo di studi di associazione fenotipo-genotipo (GWAS) ha portato alla scoperta di polimorfismi di singoli nucleotidi (SNPs) o varianti genetiche dei geni coinvolti nella pigmentazione,TPCN2, ASIP, KITLG, NCKX5, TYR, IRF4, OCA2, e TYRP1 che conferiscono un basso-medio rischio di sviluppare melanoma oltre a confermare il ruolo di MC1R (21).
Recentemente, il sequenziamento dell’intero genoma in probandi di famiglie affette da melanoma, che non presentavano mutazioni dei geni CDKN2A e CDK4, ha consentito di identificare una nuova variante (E318K) di suscettibilità al melanoma a penetranza intermedia nel gene che codifica per il Microphthalmia-associated Transcription Factor (MITF) (22). Due studi caso-controllo, condotti nell’ambito di un’ampia popolazione australiana ed inglese, hanno inoltre confermato l’associazione della variante E318K con un aumentato rischio di sviluppare melanoma anche nella popolazione generale (22). Questi risultati enfatizzano il contributo apportato dalle vie della pigmentazione alla predisposizione di sviluppare melanomi ed alla tumorigenesi attraverso complesse interazioni genetico-ambientali.

BIBLIOGRAFIA

1. Psaty EL, Scope A, Halpern AC, Marghoob AA. Defining the patient at high risk for melanoma. Int J Dermatol 010 Apr; 49(4):362-76

2. Hansson J. Familial cutaneous melanoma. Adv Exp Med Biol 2010; 685:134-45

3. Meyle KD, Guldberg P. Genetic risk factors for melanoma. Hum Genet 2009 Oct; 126(4):499-510

4. Demenais F et al. Melanoma Genetics Consortium. Association of MC1R variants and host phenotypeswith melanoma risk in CDKN2A mutation carriers: a GenoMEL study. J Natl Cancer Inst 2010 Oct 20; 102(20):1568-83

5. Leachman SA et al. Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol 2009 Oct; 61(4):677. e1-14

6. Goldstein AM et al. Lund Melanoma Study Group; Melanoma Genetics Consortium (GenoMEL). Features associated with germline CDKN2A mutations: a GenoMEL study of melanoma-prone families from three continents. J Med Genet 2007 Feb; 44(2):99-106

7. Goldstein AM, Chidambaram A, Halpern A et al. Rarity of CDK4 germline mutations in familial melanoma. Melanoma Res 2002 Feb; 12(1):51-5

8. Liu L, Dilworth D, Gao L, Monzon J, Summers A, Lassam N, Hogg D. Mutation of the CDKN2A 5′ UTR creates an aberrant initiation codon and predisposes to melanoma. Nat Genet 1999 Jan; 21(1):128-32

9. Harland M, Taylor CF, Bass S et al. Intronic sequence variants of the CDKN2A gene in melanoma pedigrees. Genes Chromosomes Cancer 2005 Jun; 43(2):128-36

10. Bisio A, Nasti S, Jordan JJ, Gargiulo S, Pastorino L, Provenzani A, Quattrone A, Queirolo P, Bianchi-Scarrà G, Ghiorzo P, Inga A. Functional analysis of DKN2A/p16INK4a 5′-UTR variants predisposing to melanoma. Hum Mol Genet 2010 Apr; 19(8):1479-91

11. Bishop DT et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet 2009 Aug; 41(8):920-5

12. Gillanders E et al. Lund Melanoma Study Group; Melanoma Genetics Consortium. Localization of a novel melanoma susceptibility locus to 1p22. Am J Hum Genet 2003 Aug; 73(2):301-13

13. SIGU-ONC (Sezione Linee guida, protocolli) http://www.sigu.net/ index.php?option=com_docman&task=cat_view&gid=46&Itemid=91

14. Bruno W et al. IMI, Italian Melanoma Intergroup. Clinical genetic testing for familial melanoma in Italy: a cooperative study. J Am Acad Dermatol 2009 Nov; 61(5):775-82

15. Mantelli M et al. Gruppo Italiano Studi Epidemiologici in Dermatologia. High prevalence of the G101W germline mutation in the CDKN2A (P16(ink4a)) gene in 62 Italian malignant melanoma families. Am J Med Genet 2002 Jan 22; 107(3):214-21

16. Ghiorzo P, Gargiulo S, Pastorino L, Nasti S, Mantelli M, Bruno W, Sertoli MR, Genuardi M, Queirolo P, Bianchi Scarrà G. A novel melanoma-predisposing mutation, CDKN2A E27X, with a founder effect in Northern Italy. The 6th World Congress on Melanoma, September 6-10, 2005, Vancouver, BC, Canada

17. Harland M, Goldstein AM, Kukalizch K, Taylor C, Hogg D, Puig S, Badenas C, Gruis N, ter Huurne J, Bergman W, Hayward NK, Stark M, Tsao H, Tucker MA, Landi MT, Scarra GB, Ghiorzo P, Kanetsky PA, Elder D, Mann GJ, Holland EA, Bishop DT, Bishop JN; GenoMEL, the Melanoma Genetics Consortium. A comparison of CDKN2A mutation detection within the Melanoma Genetics Consortium (GenoMEL). Eur J Cancer 2008 Jun; 44(9):1269-74

18. McKenzie HA, Fung C, Becker TM, Irvine M, Mann GJ, Kefford RF, Rizos H. Predicting functional significance of cancer-associated p16(INK4a) mutations in CDKN2A. Hum Mutat 2010 Jun; 31(6):692-701

19. Raimondi S, Sera F, Gandini S, Iodice S, Caini S, Maisonneuve P, Fargnoli MC. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis. Int J Cancer 2008 Jun 15; 122(12):2753-60

20. Williams PF, Olsen CM, Hayward NK, Whiteman DC. Melanocortin 1 receptor and risk of cutaneous melanoma: A meta-analysis and estimates of population burden. Int J Cancer 2011 Oct; 129(7):1730-40

21. Pho LN, Leachman SA. Genetics of pigmentation and melanoma predisposition. G Ital Dermatol Venereol 2010 Feb; 145(1):37-45

22. Yokoyama S et al. A novel recurrent mutation in MITF predisposes to familial and sporadic melanoma. Nature 2011 Nov 13;480(7375):99-103

DIAGNOSI

5.1 Diagnosi clinica
5.2 Forme speciali
5.3 Diagnosi dermoscopica
5.4 Monitoraggio digitale
5.5 Fotografia dell’intera superficie cutanea
5.6 Innovazione e sviluppo tecnologico

Il melanoma cutaneo è un tumore cutaneo maligno di origine neuroectodermica che insorge nella maggior parte dei casi de novo su cute apparentemente sana o, in una minoranza di soggetti, dalla modificazione di un nevo pre-esistente. Il melanoma può comparire ovunque sulla cute, ma più frequentemente insorge sul tronco nell’uomo e sugli arti inferiori nella donna.
L’esame clinico integrato dalla valutazione strumentale tramite dermoscopia ha aperto una nuova frontiera diagnostica soprattutto nella valutazione del melanoma sottile, di dimensioni limitate (< 6 mm) e nelle forme in cui i parametri clinici ABCDE non sono significativi (1-3).
In ambulatorio medico, la visita prevede la valutazione sia della neoformazione riferita dal paziente sia di tutto l’ambito cutaneo, in condizioni d’illuminazione ottimale e con l’uso di una lente d’ingrandimento.

5.1 Diagnosi clinica

Il riconoscimento di un potenziale melanoma cutaneo si basa sull’osservazione diretta della disomogenea distribuzione del colore, della differenza delle caratteristiche geometriche (forma), dell’irregolarità del profilo (superficie e bordi), associata alle modificazioni temporali della lesione pigmentata.
La formula didattica dell’ABCDE (vedi Tabella 1, sottocap. 6.2) sintetizza l’identificazione di tali variazioni. La presenza di un parametro dell’ABCDE o la comparsa di una lesione più scura “brutto anatroccolo” o “nano nero”, che si differenzia proprio per gli aspetti cromatici dagli altri nevi melanocitici presenti nello stesso individuo, può far sospettare il melanoma e rappresenta la guida per una corretta gestione dei pazienti da parte del medico e per l’invio di lesioni pigmentate cutanee selezionate al dermatologo (4).
In rapporto alle diverse modalità morfologiche ed evolutive possiamo suddividere le caratteristiche cliniche del melanoma cutaneo in tre forme principali: melanoma piano, melanoma piano-cupoliforme e melanoma cupoliforme (4).

Il melanoma piano o sottile è il marcatore clinico-patologico della diagnosi precoce, dove la formula dell’ABCDE trova la sua razionale applicazione.
Rappresenta la forma più frequente (70%), con uno spessore di Breslow favorevole ed un’evoluzione lenta, soprattutto se paragonata a quella del melanoma cupoliforme. Si presenta generalmente come una lesione di dimensioni variabili da 5-6 mm a parecchi centimetri, a margini netti ed irregolari. Può essere piana (melanoma piano non palpabile) o leggermente rilevata, talora indentata, palpabile, che spesso presenta al suo interno micropapule con perdita della normale plicatura cutanea. A volte è presente eritema perilesionale.
Il colore del melanoma piano è variabile dal marrone variegato al nero, ma può mostrare anche aree rosate (neoangiogenesi) o bianco-grigiastre (regressione).
L’evoluzione del melanoma piano nella fase di accrescimento verticale, che invariabilmente fa seguito alla fase radiale, è rappresentata dal melanoma piano-cupoliforme caratterizzato dalla comparsa di un elemento papuloso e/o nodulare nel contesto della lesione.

Il melanoma cupoliforme è una variante di melanoma a rapida evoluzione e prognosi spesso infausta, che tende a comparire in età più avanzata (5). Il melanoma nodulare, come oggi si preferisce definire il melanoma cupoliforme, termine ormai caduto quasi completamente in disuso, rappresenta il 10-15% di tutti i melanomi.
Il melanoma nodulare è caratterizzato dalla comparsa, ab initio, di un nodulo simmetrico, a volte peduncolato, di un colore variabile dal bruno-nerastro al nero-bluastro al rosso-marrone. Il pigmento può essere distribuito irregolarmente o essere del tutto assente (melanoma acromico). In questo caso, è importante esaminare la periferia della lesione per valutare l’eventuale presenza di melanina in un bordo, la cosiddetta “fuga di pigmento”. E’ frequente l’osservazione di ulcerazione e sanguinamento spontaneo della lesione. Spesso, i melanomi vengono misconosciuti come tumori della pelle non-melanocitari, generalmente questi crescono rapidamente e la loro escissione chirurgica è urgente. I melanomi nodulari ammontano almeno alla metà dei melanomi spessi e sembrano dare un contributo altamente sproporzionato alla mortalità. E’ necessaria più attenzione per questo tipo di presentazione in modo tale da attuare più spesso una terapia urgente. La loro presentazione clinica può essere riassunta con l’acronimo EFG (Elevated-rilevato, Firm-fisso, Growing progressively-progressivamente in crescita) (6) (vedi cap. 6.0). Il melanoma può insorgere, oltre che su cute sana, su un nevo melanocitico pre-esistente, acquisito o congenito. I possibili segnali di allarme di associazione del nevo con il melanoma sono la variazione del colore, l’improvvisa comparsa di una lesione rilevata (papula o nodulo) nel contesto del nevo melanocitico, il rapido aumento della dimensione o dello spessore della lesione pigmentata, la comparsa di erosione, di gemizio sieroso e di sanguinamento e la conseguente formazione di croste siero-ematiche od ematiche, la comparsa di segni di flogosi e/o di sintomi soggettivi (prurito, dolore). Si noti che cambiamenti di forma e di colore possono peraltro verificarsi in un nevo melanocitico, anche per cause di natura benigna (follicolite intranevica, intensa esposizione solare, gravidanza, traumi accidentali, ecc.) (4).

Melanoma Nevo Associato
L’associazione tra nevo melanocitico e melanoma è stata riportata nelle varie casistiche in una percentuale intorno al 20-30% dei casi di melanoma. In uno studio effettuato nella Clinica Dermatologica di Firenze, su 131 casi di melanoma (7), la percentuale di associazione era del 20,6%. Inoltre, lo stesso studio evidenziava come la storia di ustioni solari era un fattore predittivo del rischio di melanoma solo nei melanomi associati a nevo (7).

5.2 Forme speciali

Lentigo maligna e lentigo maligna melanoma (LMM)
Una forma particolare di melanoma è la lentigo maligna, che è un melanoma in situ che insorge nelle sedi foto-esposte, in particolare volto e collo, di persone di età avanzata (70-80 anni) (5) (vedi cap. 7.0). Si tratta di una lesione a lenta evoluzione che si manifesta come una chiazza asimmetrica, piana, non palpabile, variamente pigmentata dal marrone al nero, con aree di ipopigmentazione, molto liscia, con perdita del normale profilo cutaneo. Si accresce a lungo, senza mostrare segni di invasività verticale, che si manifesta solo tardivamente, dopo anni dall’insorgenza della lesione, quando compaiono dei noduli sulla superficie della lentigo maligna (lentigo maligna melanoma). In questa fase, il decorso e la prognosi di questo tipo di melanoma diventa simile a quelli delle altre forme. Il LMM rappresenta dal 4% al 15% di tutti i melanomi cutanei. Il colore della lentigo varia nel tempo dal marrone uniforme al marrone scuro ed al nero.

Melanoma acrale-lentigginoso ed ungueale
Il melanoma acrale-lentigginoso è caratterizzato istopatologicamente, oltre che da un’acantosi dell’epidermide, da una proliferazione sia basale sia intra-epidermica di melanociti atipici senza formazione di clusters e da un allungamento degli sproni epiteliali. Il termine “lentigginoso” è dovuto al particolare pattern di crescita di questo tipo di melanoma, che istopatologicamente è caratterizzato da uno strato di melanociti maligni disposti lungo lo strato basale dell’epidermide (vedi cap. 7.0). Il termine “acrale”, invece, definisce la localizzazione di questo tipo di melanoma, che insorge a livello delle estremità, cioè a livello delle regioni palmari, plantari e del letto ungueale (8). Questo tipo di melanoma, che rappresenta solo il 5% di tutti i melanomi, è l’unica varietà che insorge in tutti i foto-tipi, anche nei soggetti di pelle scura. Rappresenta circa la metà dei melanomi che insorgono in corrispondenza delle mani e dei piedi. Nella fase iniziale, si può presentare in maniera subdola con una chiazza a limiti non ben definiti di colore variabile dal marrone al grigio, a bordi irregolari, che nel tempo aumenta di dimensioni fino a mostrare la comparsa di papule e noduli nel contesto della chiazza, indice di un coinvolgimento dermico da parte della neoplasia (9). Quindi, il melanoma acrale-lentigginoso presenta alcuni aspetti clinici ed istologici simili a lentigo maligna melanoma, ma rispetto a questa varietà ha un comportamento biologico più aggressivo.
Il melanoma subungueale è infrequente nella popolazione generale, rappresentando una percentuale variabile tra lo 0,7% ed il 3,5% di tutti i melanomi (10). La sua incidenza è sovrapponibile nelle varie etnie. Il melanoma subungueale si presenta più frequentemente con una colorazione anomala dell’unghia, a cui fa seguito la comparsa di un nodulo oppure di una fessurazione, che tende a non guarire con ripetuti sanguinamenti a livello del letto ungueale. In fase avanzata, l’onicodistrofia determinata dal tumore si associa spesso al distacco dell’unghia. La pigmentazione si estende frequentemente dall’epitelio del letto ungueale alla piega ungueale prossimale e alla cuticola, determinando il cosiddetto segno di Hutchinson (9).
Alla presentazione clinica, il paziente può già presentare lesioni avanzate, poiché molti soggetti aspettano diversi mesi od anche anni, prima di rivolgersi ad un medico per la valutazione delle alterazioni ungueali. Il melanoma subungueale presenta diverse diagnosi differenziali, che comprendono ematoma subungueale, traumatismo cronico, onicomicosi. La diagnosi differenziale, anche per un dermatologo esperto, non è sempre facile e questo comporta spesso un importante ritardo diagnostico, a cui consegue una riduzione delle chance di un trattamento precoce, che è cruciale nel determinare la prognosi del paziente (10).

Melanoma acromico
Il melanoma acromico o amelanotico è un sottotipo di melanoma che, all’esame clinico, appare parzialmente o completamente privo di pigmento. Secondo dati della letteratura, il melanoma acromico rappresenta circa il 2-8% di tutti i melanomi, con un’incidenza maggiore a livello delle estremità rispetto alle altre sedi corporee.
L’attuale orientamento della letteratura è quello di classificare,in base all’estensione dell’ipopigmentazione, le forme amelanotiche in melanomi amelanotici “veri”, completamente privi di pigmento all’esame clinico/dermoscopico e melanomi in parte pigmentati o ipomelanotici. Quest’ultimi si suddividono in melanomi parzialmente pigmentati, nei quali l’area pigmentata può coprire un’area <= 25% della superficie totale e melanomi lievemente pigmentati, nei quali in realtà una pigmentazione molto tenue, generalmente di colorito marrone chiaro o grigio chiaro con focali variazioni della sua intensità è presente su tutta o parte della lesione (11).
I “veri” melanomi amelanotici, che mostrano cioè una completa assenza di pigmento, sono rari, in quanto una parte di pigmentazione, anche di modesta entità, è spesso apprezzabile alla periferia della lesione. Questa caratteristica è nota con il nome di “fuga di pigmento”. La diagnosi differenziale con diverse lesioni melanocitarie e non, sia benigne sia maligne, è spesso difficile ed un aiuto importante viene offerto dalla valutazione dermoscopica, soprattutto dall’esame del pattern vascolare (12). Il melanoma amelanotico insorge più frequentemente in pazienti anziani e si presenta clinicamente come una macula, una papula od una placca eritematosa simil-angiomatosa, talora desquamante, altre volte come una placca ipercheratosica, che può ricordare una verruca, altre volte ancora sotto forma di un nodulo esofitico, spesso eroso in superficie.
Sulla cute foto-esposta, danneggiata dalle radiazioni solari, può manifestarsi come una macula eritematosa con alterazioni dell’epidermide (squame o lieve rilievo), che simulano lesioni infiammatorie benigne, basaliomi, malattia di Paget e malattia di Bowen oppure può presentarsi come una placca/nodulo che, se di consistenza dura e dello stesso colore      della pelle, potrebbe essere riferibile ad un melanoma desmoplastico. Sulla cute non foto-esposta, si manifesta nella forma nodulare esofitica, spesso erosa e sanguinante, che simula il cheratoacantoma, il carcinoma a cellule di Merkel, il granuloma piogenico o emangioma (13). La presentazione clinica più frequente è quella papulo-nodulare, segue la forma in placca senza alterazioni della superficie epidermica e dello stesso colore della pelle, mentre meno frequente è la forma maculare eritematosa con alterazioni della superficie epidermica (14).
Data l’estrema variabilità dell’aspetto clinico, il “vero” melanoma amelanotico è stato definito “il grande simulatore”, al quale è associato il rischio di non essere riconosciuto, specie nelle sue fasi iniziali, e pertanto di non essere asportato, con conseguente peggioramento della prognosi per il paziente.

Diagnosi differenziale

Lesioni melanocitarie
I nevi melanocitici sono le principali lesioni in diagnosi differenziale con il melanoma (Figura 1).

Figura 1

Un nevo melanocitico presente dalla nascita (nevo congenito) o insorto durante l’infanzia, l’adolescenza o in età adulta (nevo acquisito), dopo un periodo di lenta crescita rimane stazionario. La distribuzione omogenea del colore, la regolarità delle caratteristiche geometriche e le scarse variazioni temporali del nevo sono indicatori di benignità.
E’ necessaria una particolare attenzione ai pazienti che presentano numerosi nevi melanocitici acquisiti di diametro > 5 mm e nevi clinicamente atipici. La presenza o la modificazione dei parametri ABCDE nel contesto di un nevo acquisito consiglia l’invio presso un Centro specialistico per la valutazione clinico-strumentale.
Nel caso di un nevo congenito è sospetta la comparsa sul bordo di una macchia nerastra o l’insorgenza di un nodulo acromico o pigmentato nel contesto della lesione nevica.
Per lesioni melanocitarie delle mucose si intendono le lentiggini, che, seppur raramente, si possono osservare anche a livello del cavo orale (palato, gengiva e labbra), le melanosi vulvari (molto frequenti) ed i nevi melanocitici acquisiti comuni. Il termine “lesioni melanocitiche dermiche” include un ampio gruppo di lesioni (macchia mongolica, nevo di Ota, nevo di Ito, nevo blu, nevo blu maligno, amartoma melanocitico dermico, melanoma metastatico simil-nevo blu, facomatosi pigmento vascolare ed amartoma neurocristico cutaneo), alcune delle quali sono citate anche nella Figura 1 quali possibili diagnosi differenziali del melanoma.

Lesioni non melanocitarie
La lentigo senile o solare, quando assume una colorazione molto intensa, con diametro > 2-3 cm, forma irregolare e bordi mal definiti, rende molto difficile la diagnosi differenziale con la lentigo maligna. La cheratosi seborroica, comune neoformazione cheratosica, si può confondere con il melanoma, quando è policroma, o si allarga rapidamente, sanguina, o se si ulcera e forma una crosta con o senza prurito. Il dermatofibroma simula il melanoma per la presenza di un nodulo scuro con alone infiammatorio, ma la palpazione rileva la durezza della lesione e la localizzazione dermica “a pastiglia”. Altre lesioni in diagnosi differenziale sono: la cheratosi attinica pigmentata, il carcinoma basocellulare pigmentato, il carcinoma spinocellulare, il granuloma piogenico e le lesioni vascolari (emangioma trombizzato, angiocheratoma, ematoma subungueale, emorragia intra-epidermica) (9).
Ogni lesione pigmentata di non chiaro inquadramento diagnostico e/o a rapida insorgenza e/o con modifiche cromatiche recenti deve essere sottoposta ad approfondimento specialistico con asportazione chirurgica ed esame istologico.

5.3 Diagnosi dermoscopica

La visita dermatologica contemporaneamente all’osservazione diretta, ad occhio nudo, è integrata dall’osservazione strumentale in dermoscopia. L’esame clinico e dermoscopico abbassa la soglia del melanoma falso negativo. La dermoscopia abbassa anche la soglia dei falsi positivi, permettendo di asportare un numero inferiore di lesioni pigmentate benigne (15).
Infatti, la dermatoscopia è interattiva con l’esame dei parametri clinici, quali l’età del paziente, il foto-tipo, il numero e la tipologia degli altri nevi, la sede e la storia evolutiva della lesione, ecc., che sono in grado di aumentare l’accuratezza della diagnosi finale (16).
La dermoscopia (anche definita microscopia in epiluminescenza, dermatoscopia, microscopia a luce riflessa) è una tecnica in vivo non invasiva, che permette di valutare a più forte ingrandimento la neoformazione scura o parzialmente pigmentata per individuare la presenza di strutture sub-microscopiche e vascolari, la distribuzione del pigmento e migliorare l’interpretazione diagnostica del melanoma, in particolare sottile, dei nevi melanocitici e delle lesioni non melanocitarie (carcinomi cutanei, cheratosi seborroica, dermatofibroma, angioma angiocheratoma, ecc.) (1,16,17).
Tale esame può essere eseguito con vari strumenti, come il dermatoscopio, lo stereomicroscopio tridimensionale, il videodermatoscopio a luce polarizzata e non polarizzata e da macchine fotografiche digitali dotate di specifici obiettivi.
Ci sono sottili differenze nei caratteri dermoscopici delle strutture cutanee analizzate con una luce non polarizzata, rispetto alla dermoscopia a luce polarizzata. Il sistema polarizzato permette una migliore visualizzazione dei vasi, delle aree rosse e delle strutture a crisalide. La dermoscopia non polarizzata richiede l’applicazione di un liquido o di un gel nell’interfaccia tra lo strumento e la superficie cutanea. Inoltre, lo studio del pattern vascolare può essere compromesso dall’eccessiva pressione dello strumento con conseguente compressione dei vasi, che quindi non possono essere correttamente esaminati nella loro reale morfologia. D’altra parte, strutture come le pseudocisti, i punti grigio-blu multipli ed il velo blu-biancastro sono meglio apprezzabili con la dermatoscopia non polarizzata.
Vestergaard et al. (18) hanno riportato che la valutazione dermoscopica è più accurata rispetto all’esame ad occhio nudo della superficie cutanea per la diagnosi di melanoma cutaneo (OR=15,6, p=0,016). In questo studio, il valore medio della sensibilità nella diagnosi di melanoma era del 74% per l’esame ad occhio nudo e del 90% per la dermoscopia. Tali dati sono sovrapponibili a quelli riportati da altri studi che stimavano per l’esame dermatoscopico una sensibilità del 10-27% più alta rispetto al solo esame clinico (19). Inoltre, questo incremento della sensibilità da parte della dermoscopia nella diagnosi di melanoma non comporta una riduzione della specificità, sebbene alcuni Autori abbiano riportato un aumento del numero di escissioni non necessarie di lesioni benigne (19).
Al contrario, secondo altri Autori l’integrazione di esame ad occhio nudo e valutazione dermoscopica permette una significativa riduzione della percentuale di pazienti destinati alla biopsia della lesione, ma solo presso Centri di riferimento per lesioni pigmentate (Argenziano et al., JAAD 2011, in press).

Modalità diagnostica
Il primo orientamento nel corso d’esame dermoscopico è legato alla valutazione del colore, del grado di pigmentazione e della sua relativa distribuzione nell’ambito della lesione pigmentata.
La melanina rappresenta il pigmento più importante nel determinare differenti pattern strutturali e cromatici. Secondo la localizzazione del pigmento melanico nei vari strati cutanei, la lesione pigmentata osservata assume una colorazione differente (Tabella 1). Altri colori visualizzati durante l’esame dermoscopico sono le tonalità del bianco, indicative di regressione e del rosso, correlate prevalentemente alla vascolarizzazione.

Tabella 1 Il colore della melanina in relazione alla localizzazione epidermica e dermica

Nei nevi melanocitici il colore di base è regolare, omogeneo, a limiti sfumati, più addensato al centro della lesione. Nel melanoma, e talora nei nevi in regressione, invece le aree di pigmentazione sono disomogenee, asimmetriche, irregolari, policrome, localizzate a volte alla periferia della lesione (policromia asimmetrica interna). La presenza di numerose tonalità di colore (più di tre colori), la marcata disomogeneità ed un’interruzione improvvisa del disegno pigmentario in periferia possono rappresentare un criterio cromatico importante per la diagnosi di melanoma.
Oltre al pattern cromatico possono essere visualizzate caratteristiche microstrutturali e vascolari, che presentano numerose modalità di presentazione di tipo cromatico e geometrico (ad esempio distribuzione, ampiezza, calibro, ecc.) (12,20-23). Sono riassunte nella Tabella 2 le principali caratteristiche dermoscopiche delle lesioni melanocitarie.

Tabella 2 Caratteristiche dermoscopiche principali delle lesioni melanocitarie

Le procedure diagnostiche dermoscopiche principalmente usate sono: la pattern analysis (20), l’ABCD di Stolz (24), il metodo di Menzies (22), la Seven-point check list (23) ed infine, la stratificazione del livello di rischio modificata (25). Recentemente, altri modelli classificativi sono stati sviluppati, come il Cash algorithm (26) e la Three-point check list (27), ma il loro impatto pratico rimane limitato.
La pattern analysis è risultata superiore agli algoritmi più utilizzati (ABCD di Stolz, Menzies method, Seven-point check list), in termini di efficienza diagnostica, da un gruppo di operatori esperti a livello internazionale che si sono confrontati per via telematica nell’ambito della Consensus Net Meeting on Dermoscopy (CNMD) (28).
Tale metodo classificativo utilizza un processo di inquadramento diagnostico che tiene conto del riconoscimento analitico di tutti i parametri dermoscopici della lesione pigmentata e della prevalenza delle singoli variabili (ad esempio reticolo: presente/assente; se presente: regolare vs irregolare, sottile vs spesso, ecc.).
Dopo aver identificato se la lesione è di natura melanocitaria o non melanocitaria, la diagnosi di melanoma o nevo melanocitico rappresenta la tappa successiva con la valutazione complessiva e comparativa dei parametri riscontrati.
La pattern analysis rappresenta la procedura diagnostica più utilizzata dalla maggioranza dei dermatologi e la sua efficienza è correlata al grado di esperienza dell’osservatore.
In generale, il maggiore grado d’atipia melanocitica (sospetto melanoma) è strettamente correlato al numero di strutture, alla loro irregolare distribuzione ed alla presenza di policromia disomogenea (> 3 colori). In particolare, l’asimmetria dermoscopica, il reticolo atipico e le strutture di regressione sono risultati i più specifici criteri dermoscopici per la diagnosi del melanoma precoce (28).
Nell’ambito delle attività dell’International Society of Dermoscopy sono presenti tutorial educazionali e forum di discussione sui casi clinici (www.dermoscopy-ids.org).

5.4 Monitoraggio digitale

Il monitoraggio digitale, più comunemente definito come mappatura computerizzata (mole mapping), si usa per monitorare le lesioni melanocitarie con caratteri di atipia senza evidenza di criteri melanoma specifici, con rivalutazione e confronto delle modifiche a breve termine (3-6 mesi) od a lungo termine (> 6 mesi).
Attualmente, l’accuratezza diagnostica di questa metodica non è ancora stata determinata.
Nell’ambito delle applicazioni pratiche, anche se mancano criteri dermoscopici univoci per il riconoscimento dei parametri che definiscono una “lesione da archiviare per il follow-up”, i nevi melanocitici che maggiormente possono nascondere un potenziale melanoma sono: 1) nevo con iperpigmentazione eccentrica; 2) nevo con ipopigmentazione eccentrica; 3) nevo melanocitico con pattern omogeneo nero (senza lamella cornea); 4) nevo con ipo/iperpigmentazione multifocale (15).
Secondo le Linee Guida Italiane di Dermatoscopia (29) e dell’International Dermoscopy Society (30), in presenza di lesioni melanocitarie atipiche piane si può consigliare uno stretto monitoraggio dermoscopico (3-6 mesi), dove qualsiasi variazione suggerisce l’asportazione chirurgica.
Tuttavia, è fortemente consigliata l’escissione chirurgica in presenza di una singola lesione atipica (“brutto anatroccolo” clinico-dermoscopico), per la contemporanea presenza di strutture reticolari, globulari ed omogenee, per la presenza di iperpigmentazione eccentrica o per una chiara storia anamnestica di recenti modifiche (16,29,30).
Il follow-up digitale non dovrebbe mai essere eseguito nelle lesioni nodulari che presentano caratteri di atipia, data l’impossibilità di escludere con certezza una diagnosi di melanoma nodulare (29,30).
Dal punto di vista pratico, il ricorso all’archiviazione digitale dell’immagine per il controllo nel tempo è da limitarsi a casi selezionati, nei quali il clinico abbia adeguatamente confrontato gli eventuali benefici (evitare una biopsia escissionale inutile) con i rischi (lasciare in sede un possibile melanoma). Anche la possibilità che il paziente non si presenti al controllo successivo deve essere tenuta in adeguata considerazione (31). Tuttavia, è evidente che alcune lesioni melanocitarie con caratteristiche di melanomi nevus-like possono trarre beneficio dal monitoraggio digitale a breve termine (31).
I risultati dello studio italiano META (MElanoma TAsk force) sul monitoraggio digitale (in corso di pubblicazione) sembrano in contraddizione con quello che appare essere l’utilizzo della metodica e conferma i risultati riportati da Carli et al. (32) nello studio multicentrico italiano che ha evidenziato la mancanza di chiari e standardizzati criteri di inclusione e di esclusione per il follow-up digitale. Anche il risultato dello studio META mostra un’asimmetria tra l’applicazione della metodica e l’impatto pratico basato sulle evidenze cliniche attualmente disponibili.
Pertanto, anche se il monitoraggio digitale ci permette di caratterizzare meglio l’evoluzione di una lesione melanocitaria, i risultati dello studio META mantengono aperte le questioni sui vantaggi e sui limiti della metodica per identificare un potenziale melanoma nevus-like od un featureless melanoma.

5.5 Fotografia dell’intera superficie cutanea

Il solo esame clinico ha varie limitazione, relative alla capacità e all’esperienza dell’osservatore e, soprattutto, all’impossibilità dell’occhio e della memoria umani di obiettivare la comparsa di nuove lesioni e/o i cambiamenti nel tempo di altre. Perciò, nel corso degli anni, le metodiche di foto-documentazione sono state progressivamente migliorate fino a raffinati sistemi di fotografia total body (9). Il razionale del suo impiego si basa sull’acquisizione da parte del dermatologo della capacità di obiettivare l’evoluzione o l’insorgenza di una lesione, fotografando il paziente alla prima visita ed a tutte le visite di follow-up. Nel caso di pazienti a rischio, in particolare in pazienti con molti nevi (> 50), l’immagazzinamento di immagini dell’intera superficie cutanea rappresenta, secondo molti, uno step fondamentale per il follow-up e per ridurre il rischio di lasciare in sede un potenziale melanoma. Recentemente, uno studio ha evidenziato che nei pazienti ad elevato rischio di melanoma il follow-up digitale in due step, ovvero comprendente sia fotografia total body sia dermoscopia, rappresenta allo stato attuale il miglior metodo per incrementare la diagnosi precoce del melanoma, con un aumento della diagnosi di forme       sottili ed in situ e, allo stesso tempo, per ridurre il numero di escissioni inutili (33). Feit et al. (34) hanno dimostrato che i sistemi di fotografia total body aumentano sia la sensibilità sia la specificità del follow-up nei pazienti ad alto rischio.

5.6 Innovazione e sviluppo tecnologico

Negli ultimi anni, numerose metodiche sono state introdotte allo scopo di migliorare la sensibilità e la specificità della diagnosi di melanoma, ma anche per diagnosticare la patologia in una fase sempre più precoce. In particolare, la diagnosi computer assistita è in grado di misurare in maniera oggettiva i parametri morfologici della lesione analizzata, mentre la microscopia laser confocale (RCM, Reflectance Confocal Microscopy) permette di visualizzare in tempo reale caratteristiche di aspetto simile a quelle istologiche.
La diagnosi computer assistita è un formidabile strumento per valutare dati oggettivi di tipo cromatico e geometrico del melanoma e dei nevi melanocitici. Tuttavia, nonostante molti anni dall’implementazione, la sua applicazione pratica specificatamente rivolta alla diagnosi automatica rimane controversa e presenta numerose limitazioni (35).
Recentemente, la RCM è entrata nel percorso diagnostico della patologia melanocitaria con risultati promettenti e con impatto immediato per la ricerca e la pratica routinaria (36-39).
La RCM è uno strumento diagnostico non invasivo, che produce immagini tessutali in vivo, con una risoluzione simile a quella istologica. Impiega un raggio laser a bassa potenza 830 nm (vicino all’infrarosso), che scannerizza la pelle orizzontalmente, producendo dettagliate immagini in bianco e nero, dall’epidermide fino al derma papillare superiore, con uno spessore che arriva a 200-300 μm. Il contrasto delle immagini RCM è dovuto prevalentemente alla differenza nella riflettenza dei componenti tessutali e della melanina citoplasmatica e le lesioni melanocitarie rappresentano il tessuto più appropriato per l’esame RCM. Recentemente, la RCM ha permesso di correlare in vivo i parametri dermoscopici con gli aspetti cito-architetturali delle lesioni melanocitarie. L’analisi in RCM delle lesioni melanocitarie è routinariamente condotta dalla valutazione di mosaici e/o una serie di immagini ad alta risoluzione, dall’epidermide al derma superficiale. Gli aspetti caratteristici del confocale sono generalmente analizzati a 3 diversi livelli tessutali: strato epidermico superficiale, giunzione dermo-epidermica e derma superficiale. Una Consensus Conference ha indicato i parametri architetturali, cellulari e tessutali, che si possono analizzare durante la valutazione con la RCM (36) e sono stati sviluppati algoritmi diagnostici per la diagnosi del melanoma con risultati promettenti sia per la ricerca sia per l’applicazione clinica (36-39).
In conclusione, lo standard diagnostico è rappresentato dalla valutazione integrata clinica e dermoscopica. Nella valutazione di ogni lesione, lo specialista è tenuto ad applicare la sinopsi diagnostica completa, che deve prendere in considerazione tutti i parametri anamnestici, clinici e dermatoscopici (Figura 2).

Figura 2 Flow-chart nella gestione del paziente con lesioni melanocitarie

Rimane tuttavia uno spettro dei melanomi nevus-like, in cui la diagnostica è difficile e nelle multiple lesioni piane atipiche solo il monitoraggio dermoscopico a breve termine può fornire degli indicatori di sospetto (22,31). Tuttavia, la procedura del monitoraggio digitale è da limitare a personale esperto e non da estendere acriticamente a tappeto a tutti i pazienti portatori di nevi, per la mancanza di chiari criteri di inclusione e di esclusione delle lesioni da analizzare. Anche se non si può generalizzare, la fotografia total body può essere utile in pazienti con sindrome del nevo atipico durante il follow-up clinico.

BIBLIOGRAFIA

1. Geller AC, Swetter SM, Brooks K, Demierre MF, Yaroch AL. Screening, early detection, and trends for melanoma: current status (2000-2006) and future directions. J Am Acad Dermatol 2007 Oct; 57(4):555-72

2. Bafounta ML, Beauchet A, Aegerter P, Saiag P. Is dermoscopy (epiluminescence microscopy) useful for the diagnosis of melanoma? Results of a meta-analysis using techniques adapted to the evaluation of diagnostic test. Arch Dermatol 2001; 137:1343-50

3. Kittler K, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostic accuracy of dermoscopy. Lancet Oncol 2002; 3:159-65

4. Consiglio Nazionale delle Ricerche. Basi scientifiche per la definizione di linee guida in ambito clinico per il Melanoma Cutaneo. CNR – Roma, 2000

5. Testori A, Stanganelli I, Della Grazia L, Mahadavan L. Diagnosis of melanoma in the elderly and surgical implications. Surg Oncol 2004 Dec; 13(4):211-21. Review

6. Kelly JW, Chamberlain AJ, Staples MP, McAvoy B. Nodular melanoma. No longer as simple as ABC. Aust Fam Physician 2003; 32(9):706-9

7. Carli P, Massi D, Santucci M, Biggeri A, Giannotti B. Cutaneous melanoma histologically associated with a nevus and melanoma de novo have a different profile of risk: results from a case-control study. J Am Acad Dermatol. 1999 Apr; 40(4):549-57

8. Bristow IR, de Berker DA, Acland KM, Turner RJ, Bowling J. Clinical guidelines for the recognition of melanoma of the foot and nail unit. J Foot Ankle Res 2010 Nov 1; 3:25

9. De Giorgi V, Aricò M, Lotti T. Il melanoma. Prevenzione, diagnosi e terapia. Editoriale Fernando Folini, Tortona (AL) 2008

10. De Giorgi V, Saggini A, Grazzini M, Gori A, Rossari S, Scarfì F, Verdelli A, Chimenti S, Lotti T, Massi D. Specific challenges in the management of subungual melanoma. Expert Rev Anticancer Ther 2011 May; 11(5):749-61

11. Moloney FJ, Menzies SW. Key points in the dermoscopic diagnosis of hypomelanotic melanoma and nodular melanoma. Journal of Dermatology 2011; 38:10-5

12. Pizzichetta MA, Talamini R, Stanganelli I, Puddu P, Bono R, Argenziano G, Veronesi A, Trevisan G, Rabinovitz H, Soyer HP. Amelanotic/hypomelanotic melanoma: clinical and dermoscopic features. Br J Dermatol 2004 Jun; 150(6):1117-24

13. Adler MJ, White CR. Amelanotic Malignant Melanoma. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 1997 June; 16(2):122-30

14. Gualandri L, Betti R, Crosti C. Clinical features of 36 cases of amelanotic melanomas and considerations about the relationship between histologic subtypes and diagnostic delay. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 Mar; 23(3):283-7

15. Carli P, De Giorgi V, Chiarugi A, Nardini P, Weinstock MA, Crocetti E, Stante M, Giannotti B. Addition of dermoscopy to conventional naked-eye examination in melanoma screening: a randomized study. J Am Acad Dermatol 2004; 50:683-9

16. Pizzichetta MA, Stanganelli I, Bono R, Soyer HP, Magi S, Canzonieri V, Lanzanova G, Annessi G, Massone C, Cerroni L, Talamini R; Italian Melanoma Intergroup (IMI). Dermoscopic features of difficult melanoma. Dermatol Surg 2007 Jan; 33(1):91-9

17. Peris K, Ferrari A, Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S. Dermoscopic classification of Spitz/Reed nevi. Clin Dermatol 2002 May-Jun; 20(3):259-62

18. Vestergaard ME, Macaskill P, Holt PE, Menzies SW. Dermoscopy compared with naked eye examination for the diagnosis of primary melanoma: a meta-analysis of studies performed in a clinical setting. Br J Dermatol 2008 Sep; 159(3):669-76. Epub 2008 Jul 4

19. De Giorgi V, Grazzini M, Rossari S, Gori A, Alfaioli B, Papi F, Savarese I, Cervadoro E, Lotti T. Adding dermatoscopy to naked eye examination of equivocal melanocytic skin lesions: effect on intention to excise by general dermatologists. Clin Exp Dermatol 2011 Apr; 36(3):255-9. doi: 10.1111/j.1365-2230.2010.03963.x. Epub 2010 Nov 22

20. Pehamberger H, Steiner A, Wolff K. In vivo epiluminescence microscopy of pigmented skin lesions. I. Pattern analysis of pigmented skin lesions. J Am Acad Dermatol 1987; 17:571-83

21. Nachbar F, Stolz W, Merkle T, Cognetta AB, Vogt T, Landthaler M, Bilek P, Braun-Falco O, Plewig G. The ABCD rule of dermatoscopy. High prospective value in the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions. J Am Acad Dermatol 1994 Apr; 30(4):551-9

22. Menzies SW, Ingvar C, Crotty KA, McCarthy WH. Frequency and morphologic characteristics of invasive melanoma lacking specific surface microscopic features. Arch Dermatol 1996 Oct; 132(10):1178-82

23. Argenziano G, Fabbrocini G, Carli P, De Giorgi V, Sammarco E, Delfino M. Epiluminescence microscopy for the diagnosis of doubtful melanocytic skin lesions. Comparison of the ABCD rule of dermatoscopy and a new 7-point checklist based on pattern analysis. Arch Dermatol 1998 Dec; 134(12):1563-70

24. Stolz W, Landthaler M. Classification, diagnosis and differential diagnosis of malignant melanoma. Chirurg 1994 Mar; 65(3):145-52. Review. German

25. Ascierto PA, Palmieri G, Botti G, Satriano RA, Stanganelli I, Bono R, Testori A, Bosco L, Daponte A, Caracò C, Chiofalo MG, Melucci MT, Calignano R, Tatangelo F, Cochran AJ, Castello G; Melanoma Cooperative Group. Early diagnosis of malignant melanoma: Proposal of a working formulation for the management of cutaneous pigmented lesions from the Melanoma Cooperative Group. Int J Oncol 2003 Jun; 22(6):1209-15

26. Henning JS, Dusza SW, Wang SQ, Marghoob AA, Rabinovitz HS, Polsky D, Kopf AW. The CASH (color, architecture, symmetry, and homogeneity) algorithm for dermoscopy. J Am Acad Dermatol 2007 Jan; 56(1):45-52

27. Soyer HP, Argenziano G, Zalaudek I, Corona R, Sera F, Talamini R, Barbato F, Baroni A, Cicale L, Di Stefani A, Farro P, Rossiello L, Ruocco E, Chimenti S. Three-point checklist of dermoscopy. A new screening method for early detection of melanoma. Dermatology 2004; 208(1):27-31

28. Argenziano G et al. Dermoscopy of pigmented skin lesions: results of a consensus meeting via the Internet. J Am Acad Dermatol 2003 May; 48(5):679-93. Review

29. Chimenti S, Argenziano G, Di Stefani A, Andreassi L, Carli P, De Giorgi V, Ferrara G, Ferrari A, Gasparini S, Giovene GL, Lomuto M, Mazzocchetti G, Pellacani G, Pellicano R, Peris K, Piccolo D, Pizzichetta MA, Rubegni P, Scalvenzi M, Seidenari S, Serresi S, Stanganelli I, Giannotti B. Guidelines in dermoscopy. G Ital Dermatol Venereol 2005 Aug; 140:329-47

30. Bowling J et al. Dermoscopy key points: recommendations from the international dermoscopy society. Dermatology 2007; 214(1):3-5

31. Skvara H, Teban L, Fiebiger M, Binder M, Kittler H. Limitations of dermoscopy in the recognition of melanoma. Arch Dermatol 2005 Feb; 141(2):155-60

32. Carli P, Ghigliotti G, Gnone M, Chiarugi A, Crocetti E, Astorino S, Berti UA, Broganelli P, Carcaterra A, Corradin MT, Pellacani G, Piccolo D, Risulo M, Stanganelli I, De Giorgi V. Baseline factors influencing decisions on digital follow-up of melanocytic lesions in daily practice: an Italian multicenter survey. J Am Acad Dermatol 2006 Aug; 55(2):256-62. Epub 2006 Jun 12

33. Salerni G, Carrera C, Lovatto L, Puig-Butille JA, Badenas C, Plana E, Puig S, Malvehy J. Benefits of total body photography and digital dermatoscopy (“two-step method of digital follow-up”) in the early diagnosis of melanoma in patients at high risk for melanoma. J Am Acad Dermatol 2011 Jun 15

34. Feit NE, Dusza SW, Marghoob AA. Melanomas detected with the aid of total cutaneous photography. Br J Dermatol 2004; 150(4):706-14

35. Wang SQ, Hashemi P. Non invasive imaging technologies in the diagnosis of melanoma. Sem Cutan Med Surg 2010; 29:174-84

36. Scope A, Benvenuto-Andrade C, Agero AL et al. In vivo reflectance confocal microscopy imaging of melanocytic skin lesions: consensus terminology glossary and illustrative images, J Am Acad Dermatol 2007 Oct;57(4):644-58. Epub 2007 Jul 16

37. Pellacani G, Guitera P, Longo C, Avramidis M, Seidenari S, Menzies S. The impact of in vivo reflectance confocal microscopy for the diagnostic accuracy of melanoma and equivocal melanocytic lesions. J Invest Dermatol 2007 Dec; 127(12):2759-65

38. Guitera P, Pellacani G, Longo C, Seidenari S, Avramidis M, Menzies SW. In vivo reflectance confocal microscopy enhances secondary evaluation of melanocytic lesions. J Invest Dermatol 2009 Jan; 129 (1):131-8

39. Segura S, Puig S, Carrera C, Palou J, Malvehy J. Development of a two-step method for the diagnosis of melanoma by reflectance confocal microscopy. JAAD 2009 Aug; 61(2):216-29

DIAGNOSI ISTOPATOLOGICA E MOLECOLARE

7.1 Classificazione clinico-patologica di Clark
7.2 Caratteristiche clinico-patologiche
7.3 Classificazione molecolare
7.4 Confronto tra istotipi tradizionali e classificazione molecolare
7.5 Classificazione molecolare e trattamento del melanoma metastatico

La tradizionale classificazione clinico-patologica del melanoma, basata sull’aspetto clinico macroscopico e sulle caratteristiche istopatologiche, comprende 4 principali istotipi:
i) melanoma a diffusione superficiale;
ii) melanoma nodulare;
iii) melanoma su lentigo maligna;
iv) melanoma acrale-lentigginoso.
Tale classificazione si è diffusa a seguito del pioneristico contributo di Clark, McGovern, Mihm, Reed ed altri alla fine degli anni ’60 e gli anni ’70 (1,2). Da allora, sono stati però identificati altri istotipi, meno frequenti, ma pur sempre ben caratterizzati, tra i quali il melanoma desmoplastico ed il melanoma nevoide.
Le varie forme sono riportate nella classificazione istopatologica del melanoma attualmente utilizzata e riportata nel volume “Pathology and Genetics of Skin Tumours” del World Health Organization (WHO) (3) (Tabella 1).

Tabella 1 Classificazione istologica del melanoma cutaneo (WHO 2006)

Originariamente, è stata avanzata l’idea che ciascun principale istotipo del melanoma fosse associato ad un peculiare comportamento clinico e ad una diversa prognosi (1,2). Tuttavia, questa ipotesi iniziale non è stata confermata negli studi successivi, tra cui la recente valutazione di un’ampia casistica effettuata dall’American Joint Committee on Cancer (AJCC) Melanoma Taskforce (4-6).
Attualmente, la prognosi di un paziente con melanoma primitivo con malattia clinicamente localizzata dipende principalmente dallo spessore del tumore, sebbene altri parametri, tra i quali l’attività mitotica, la presenza di ulcerazione, la sede anatomica e, in minor misura, caratteristiche cliniche del paziente quali l’età ed il sesso, abbiano mostrato un significato prognostico indipendente.
Al contrario, i principali istotipi del melanoma non hanno un significato prognostico indipendente. Inoltre, le attuali raccomandazioni per la gestione clinica dei pazienti affetti da melanoma primitivo localizzato, compresa l’ampiezza dei margini di escissione e l’appropriatezza della biopsia del linfonodo sentinella, sono basate principalmente sullo spessore della neoplasia ed altri parametri (7,8), mentre l’istotipo in base alla classificazione WHO non è un parametro che influenza il trattamento, né per melanoma primitivo né per quello metastatico.
Per queste motivazioni, alcuni autorevoli studiosi hanno sostanzialmente ritenuto opportuno l’abbandono definitivo della tradizionale classificazione istopatologica del melanoma.
Negli ultimi 10 anni, sono state identificate una serie di alterazioni molecolari associate al melanoma. In particolare, sono state documentate specifiche mutazioni nelle chinasi della via di trasduzione del segnale di MAP (Mitogen-Activated Protein Kinase), in circa il 70% dei melanomi e, più recentemente, sono state valutate le correlazioni tra tali mutazioni e parametri clinici e patologici (9,10) ed il valore delle alterazioni molecolari a potenziale oncogenico come possibili nuovi e selettivi bersagli terapeutici (11-14) (vedi sottocap. 11.4). Queste recenti acquisizioni hanno stimolato l’interesse ad una classificazione molecolare del melanoma al fine di identificare sottogruppi di pazienti, che condividendo meccanismi patogenetici molecolari simili od identici, si comportano clinicamente in maniera simile e potenzialmente possono beneficiare di comuni strategie terapeutiche. Di grande interesse, è il confronto (in continua evoluzione in base al rinnovarsi delle conoscenze) tra la tradizionale classificazione clinico-patologica e la classificazione molecolare basata sulle mutazioni somatiche (vedi cap. 2.0). Ad esempio, i melanomi associati a prominente danno solare (melanoma su lentigo maligna) in genere mostrano mutazioni di N-RAS e talora di c-KIT, mentre i melanomi a diffusione superficiale che insorgono nella cute di aree sottoposte ad esposizione solare intermittente, spesso mostrano mutazioni di BRAF (9,10,15-17). Vi è attualmente un notevole consenso sull’opportunità di procedere ad una sempre più dettagliata caratterizzazione molecolare del melanoma. L’obiettivo finale è quello di identificare e selezionare in maniera opportuna i pazienti che possono beneficiare di terapie molecolari mirate.

7.1 Classificazione clinico-patologica di Clark

Nel 1967, Clark pubblicò la classificazione istogenetica del melanoma che ancora oggi costituisce la base per la classificazione WHO attualmente utilizzata (1). Clark descrisse 3 istotipi di melanoma (melanoma su lentigo, melanoma a diffusione superficiale e melanoma nodulare), distinti principalmente sulla base delle caratteristiche della componente intra-epidermica alla periferia (piuttosto che al di sopra) della componente dermica invasiva. Le caratteristiche istopatologiche in base alle quali si distinguono gli istotipi erano di tipo architetturale e relative alla componente in situ, intra-epidermica (compresa l’entità di crescita pagetoide e lentigginosa) ed anche alcune modificazioni della componente non-neoplastica, quali modificazioni epidermiche ed associata elastosi solare dermica. Inoltre, caratteristiche cliniche, quali la sede anatomica e l’età del paziente, contribuivano alla definizione dell’istotipo e pertanto la classificazione di Clark è generalmente considerata una classificazione clinico-patologica.
Nella sua descrizione originale, Clark ipotizzò che i diversi istotipi fossero associati ad una diversa prognosi, un suggerimento supportato nel 1969 e successivamente confermato da McGovern (1,2). Nella pubblicazione del 1969, Clark et al. mostrarono inoltre che la prognosi del melanoma risultava essere associata alla profondità di invasione, categorizzata in base ai livelli di cute coinvolta (oggi noti come livelli di Clark) (1,2). Sebbene fosse stato documentato, in precedenza, che la profondità di invasione fosse associata alla prognosi nel melanoma, questo fu precedente alla nota pubblicazione di Breslow nel 1970 sul significato prognostico dello spessore (18). Nel 1970, McGovern pubblicò la sua classificazione, simile a quella proposta da Clark, sebbene utilizzando una diversa terminologia: melanoma insorto su Hutchinson’s melanotic freckle (nella terminologia di Clark: “associato a lentigo maligna”), melanoma insorto su melanosi pre-maligna (Clark: “melanoma a diffusione superficiale”) e melanoma nodulare (Clark: “melanoma nodulare”) (2).
Da allora, sono stati descritti un numero crescente di ulteriori istotipi, definiti sulla base di criteri clinici e patologici, tra i quali il melanoma desmoplastico, il melanoma nevoide e melanomi insorti in associazione con il nevo blu. Nell’attuale ed ultima versione della classificazione WHO dei Tumori della Cute (2006), i 4 istotipi principali sono elencati accanto a 6 altri istotipi meno frequenti (Tabella 1) (3).

7.2 Caratteristiche clinico-patologiche

Nel 1984, Clark et al. hanno identificato fasi differenti nello sviluppo del melanoma, in cui da un’iniziale proliferazione prevalentemente piatta, che si estende lungo il raggio di una circonferenza irregolare (fase orizzontale), si procede ad una fase di crescita verticale, perpendicolare alla precedente, con estensione in profondità (19). La prima fase di crescita orizzontale è caratterizzata, istologicamente, da una proliferazione intra-epiteliale di melanociti atipici (melanoma in situ) o da un’iniziale infiltrazione del derma papillare. In tale fase, il melanoma anche se invasivo mostra una buona prognosi.
La fase di crescita verticale è caratterizzata da una proliferazione espansiva dermica, che non è una semplice estensione della neoplasia in profondità, ma è la comparsa di un nuovo aspetto morfologico e di nuove caratteristiche biologiche nel melanoma, il quale acquista nuove capacità tumorigeniche con possibilità di diffusione a distanza. In particolare, i due criteri principali per il riconoscimento della fase di crescita verticale nei melanomi “sottili” sono (20,21): i) presenza di uno o più aggregati di cellule di melanoma nel derma che abbiano dimensioni maggiori del più grande aggregato intra-epidermico; ii) presenza di figure mitotiche nel derma papillare.
Ulteriori criteri secondari includono: i) compressione od infiltrazione dei tessuti circostanti da parte del nodulo “espansivo”; ii) cellule neoplastiche meno pigmentate e più grandi (atipiche) di quelle osservate nella fase di crescita orizzontale; iii) infiltrato linfoistioide reattivo meno cospicuo rispetto a quello osservato nella fase di crescita orizzontale; iv) la fase di crescita verticale è spesso osservata in corrispondenza delle aree di parziale regressione della fase di crescita orizzontale.
Da un punto di vista istopatologico, gli istotipi più frequenti di melanoma sono distinti principalmente sulla base di caratteristiche morfologiche della componente intra-epidermica del tumore adiacente alla componente dermica invasiva. Quando la componente dermica è presente, essa non mostra caratteristiche specifiche nei diversi istotipi principali di melanoma.

Melanoma a diffusione superficiale
Il melanoma a diffusione superficiale (SSM) generalmente insorge in pazienti di età più giovane (età mediana 50 anni) rispetto a pazienti affetti da melanoma nodulare (NM) o melanoma su lentigo maligna (LMM). Tipicamente, coinvolge sedi anatomiche sottoposte ad esposizione solare intermittente, quali il tronco, il dorso e le estremità. Il SSM generalmente si presenta come una lesione piana dal profilo irregolare, pigmentazione variegata ed a lenta crescita. La lesione si accresce in modo radiale fino a che non si sviluppa invasione dermica; quest’ultima generalmente si associa clinicamente con la presenza di un’area rilevata sul piano cutaneo. Istologicamente, la componente intra-epidermica di un SSM si caratterizza per la presenza di melanociti epitelioidi e pleomorfi disposti in teche od in singole unità, con risalita intra-epidermica pagetoide (Figura 1). Talora, la componente intra-epidermica mostra un pattern di crescita a tipo nevo displastico. Il SSM invasivo è una proliferazione melanocitaria asimmetrica, caratterizzata da una distribuzione irregolare di melanociti disposti sia in teche sia in singole unità a livello intra-epidermico ed una componente dermica nella quale non si osserva una chiara maturazione (diminuzione nella dimensione delle teche, delle cellule, dei nuclei e dei nucleoli nella porzione più profonda della lesione rispetto alla componente più superficiale). Nel contesto della lesione vi è generalmente una distribuzione irregolare del pigmento. Sono presenti figure mitotiche, talora atipiche.

Figura 1

Melanoma nodulare (NM)

I NM insorgono in età più avanzata rispetto ai SSM (età mediana 70 anni). Essi possono insorgere in qualsiasi sede e generalmente si presentano con un nodulo a rapida crescita dal profilo polipoide/ esofitico. L’epidermide sovrastante può essere atrofica e/o ulcerata. Clinicamente, possono essere confusi con altre neoplasie cutanee, quali carcinoma a cellule basali, specialmente se amelanotici. Istologicamente, per definizione, le cellule di melanoma possono essere presenti nell’epidermide sovrastante, ma non si estendono 3 creste epidermiche oltre i margini laterali della componente nodulare. La componente dermica è caratterizzata da teche e/o aggregati confluenti, generalmente senza fenomeni di maturazione (Figura 2). Si possono osservare melanociti a morfologia epitelioide, fusata, nevoide o pleomorfa in variabile combinazione, le cellule mostrano espressioni di ipercromasia, pleomorfismo e nucleoli prominenti.

Figura 2

Melanoma su lentigo maligna

LMM generalmente coinvolge sedi cronicamente foto-esposte quali la regione testa/collo e gli avambracci. Spesso, si presenta come una chiazza di ampie dimensioni, con pigmentazione variegata e contorni irregolari in pazienti di età avanzata (età mediana 80 anni). La chiazza può diventare rilevata sul piano cutaneo qualora la neoplasia mostri invasione nel derma. Istologicamente, LMM è caratterizzato da una proliferazione lentigginosa di melanociti atipici su cute severamente foto-danneggiata (Figura 3). L’epidermide mostra atrofia con perdita del profilo della rete ridges, danno attinico severo (elastosi solare) ed assottigliamento dermico. Spesso, si documenta l’estensione della proliferazione melanocitaria nel contesto delle porzioni più superficiali dell’epitelio dei follicoli piliferi e dei dotti sudoripari e la presenza di occasionali melanociti giganti multinucleati.
Il termine lentigo maligna si riferisce al melanoma con crescita esclusivamente intra-epidermica (melanoma in situ). Quando la neoplasia si estende nel derma, si utilizza il termine di melanoma su lentigo maligna. La componente invasiva è costituita da melanociti atipici di forma fusata e, più raramente, epitelioide o nevoide, disposti in aggregati e teche anisodimensionali, spesso commiste ad uno scarso infiltrato infiammatorio con melanofagi.

Figura 3

Melanoma acrale-lentigginoso
Il melanoma acrale-lentigginoso (ALM) coinvolge le sedi acrali (regione palmare, plantare e subungueale). Generalmente, si presenta come una chiazza pigmentata a lenta crescita. Il melanoma acrale lentigginoso ha un aspetto isto-patologico peculiare: in fase di crescita orizzontale, la lesione è caratterizzata da una marcata acantosi, strato corneo ispessito, allungamento della rete ridges e da una proliferazione lentigginosa di melanociti atipici a livello giunzionale, con migrazione delle cellule neoplastiche fino agli strati più superficiali dell’epidermide (Figura 4). Spesso, si associa un infiltrato linfocitario a livello della giunzione dermo-epidermica. La componente in situ di un ALM è costituita da melanociti atipici con nuclei ingranditi e nucleoli prominenti e citoplasma repleto di melanina. I melanociti mostrano prominenti e lunghi processi dendritici. I melanociti atipici spesso coinvolgono i dotti sudoripari, estendendosi nel derma reticolare profondo. In fase di crescita verticale, gli aggregati neoplastici sono costituiti da melanociti di forma fusata       sullo sfondo di una spiccata desmoplasia.

Figura 4

Melanoma desmoplastico
Il melanoma desmoplastico mostra cellule fusate fibroblasto-simili (scarso citoplasma e nucleo ipercromatico) e non pigmentate con variabile atipia citologica, disposte tra le fibre collagene dermiche immerse in abbondante stroma fibroso. Talora le cellule neopastiche si dispongono in pattern storiforme. Spesso si osserva una cellularità infiammatoria (linfociti e plasmacellule) nel contesto e/o alla periferia del tumore e marcata elastosi solare. Si osserva neurotropismo in circa il 30% dei casi che vengono classificati come melanomi desmoplastici neurotropi. La componente giunzionale può essere minima, con aspetto tipo LM, od assente.

Melanoma su nevo congenito gigante
Il melanoma su nevo congenito gigante è spesso asimmetrico e ben demarcato rispetto al nevo congenito adiacente. La neoplasia spesso è ulcerata. La componente intra-epidermica è generalmente composta da melanociti epitelioidi pigmentati, con pagetoidismo. Nella componente dermica si osservano noduli espansivi con cellule marcatamente atipiche, variabilmente pigmentate, associate ad elevata attività mitotica, aree di necrosi e necrosi di singole cellule.

Melanoma nevoide
Il melanoma nevoide rappresenta l’1-2% dei melanomi ed è un istotipo che simula da un punto di vista architetturale e citologico un nevo comune acquisito. Le lesioni mostrano un profilo cupoliforme, polipoide o verrucoso. Generalmente, si tratta di melanomi che hanno una minima od assente crescita intra-epidermica pagetoide, un profilo relativamente simmetrico ed appaiono ben circoscritti lateralmente. La componente dermica è caratterizzata da aggregati o teche confluenti di melanociti di piccole dimensioni, piuttosto monomorfi, con nuclei ipercromatici, con spiccata attività mitotica nelle lesioni di cospicue dimensioni. Spesso si tratta di melanomi che insorgono su nevo.

Istotipi rari
Oltre alle varianti sopra elencate, il melanoma può presentarsi all’esame istopatologico con aspetti variabili e configurare istotipi rari, che pongono talora problematiche di diagnosi differenziale con nevi melanocitici (per esempio, il melanoma spitzoide) o con neoplasie a differenziazione epiteliale e mesenchimale.
La tradizionale classificazione clinico-patologica del melanoma, basata sull’originale proposta di Clark e di altri studiosi, compresa l’attuale classificazione WHO, sono state ampiamente criticate. Innanzitutto, lo schema nosologico tradizionale non si basa esclusivamente su criteri morfologici cito-architetturali.
Infatti, nell’inquadramento dell’istotipo si deve anche prendere in considerazione la sede della lesione (particolarmente per le neoplasie acrali e, in parte, anche per melanoma insorti su sedi foto-esposte). Un’ulteriore debolezza della classificazione è data dalla scarsa specificità dei reperti morfologici, per cui i diversi istotipi mostrano talora aspetti morfologici sovrapponibili. Per esempio, la risalita pagetoide è caratteristica dello SSM, ma si osserva anche nelle fasi avanzate del melanoma su LM e nell’ALM.
La crescita in pattern lentigginoso è simile nel LM, nell’ALM e nel melanoma delle mucosa, pertanto gli istotipi si possono correttamente distinguere sulla base della sede anatomica e delle modificazioni delle relative strutture anatomiche. Un ulteriore limite della classificazione tradizionale è data dal fatto che alcune caratteristiche diagnostiche sono relative alla componente non neoplastica, piuttosto che tumorale. Per esempio, modificazioni epidermiche, quali atrofie con perdita della rete ridges, è caratteristico della LM, mentre l’ispessimento dell’epidermide si osserva generalmente nello SSM e nell’ALM e si osserva costantemente nel melanoma spitzoide.
Inoltre, alterazioni dermiche sono altrettanto rilevanti, soprattutto la presenza di elastosi solare nella LM. Infine, un’ulteriore critica è rappresentata dal fatto che è possibile osservare più di un istotipo in uno stesso tumore: il melanoma desmoplastico è spesso accompagnato da una componente intra-epidermica tipo LM, il melanoma nevoide generalmente ha criteri per essere definito NM e, in alcuni casi, mostra aspetti da melanoma spitzoide o da SSM. In generale, la classificazione per istotipi è scarsamente riproducibile tra patologi.
E’ stato recentemente sottolineato che la tradizionale classificazione morfologica del melanoma ha scarso impatto da un punto di vista clinico e terapeutico, particolarmente in merito alla mancata correlazione tra istotipi e prognosi. Infatti, numerosi studi della letteratura hanno dimostrato che l’istotipo non costituisce un fattore prognostico indipendente, in pazienti affetti da melanoma primitivo con malattia localizzata (7,8). Tuttavia, esistono delle eccezioni; è noto infatti che il melanoma desmoplastico, particolarmente in forma pura, ha un comportamento biologico più assimilabile a quello di un sarcoma che di un melanoma, con più frequente disseminazione per via ematogena, con coinvolgimento polmonare, anziché metastasi linfonodali (22). Di conseguenza, a causa della bassa frequenza di positività del linfonodo sentinella, in molti Centri non viene effettuata la biopsia del linfonodo sentinella se la diagnosi istologica è quella di melanoma desmoplastico (23). Inoltre, a causa della tendenza a sviluppare recidiva locale ed alla frequente difficoltà nell’ottenere margini di escissione adeguati, spesso, dopo l’asportazione del tumore, i pazienti affetti da melanoma desmoplastico sono sottoposti a radioterapia post-operatoria (24). Infine, è noto che la componente intra-epidermica periferica di LM, ALM e melanoma mucoso è spesso discontinua e poco circoscritta, con una graduale riduzione del numero di melanociti e diminuzione del loro grado di atipia alla periferia della lesione, con modificazioni che tendono a ridursi verso la cute non affetta (25). Pertanto, in presenza di questi istotipi tumorali può essere difficile stabilire con certezza i margini di escissione chirurgica. Questa informazione (istotipo), insieme ai dati clinici, deve quindi sempre essere considerata con attenzione nella gestione del paziente, specialmente se la neoplasia interessa sedi anatomiche critiche da un punto di vista estetico e funzionale.

7.3 Classificazione molecolare

Agli inizi del XXI secolo abbiamo assistito ad uno straordinario sviluppo delle applicazioni cliniche delle tecnologie di biologia molecolare che ha enormemente facilitato la comprensione dei meccanismi patogenetici e molecolari di numerose neoplasie maligne, compreso il melanoma (26). Nel 2005, Curtin et al. pubblicarono il lavoro fondamentale, che mostrava la presenza di un’elevata frequenza di mutazioni somatiche oncogene e di amplificazioni in melanomi umani e la loro associazione con la sede anatomica del tumore primitivo e con il grado di foto danneggiamento (9). L’attivazione aberrante della via di segnale di MAPK è stata documentata in oltre l’80% dei melanomi primitivi (9,14,16,27-30) e specifiche mutazioni di proteine lungo la via RAS-RAF-MEK-ERK oggi sono ritenute mutualmente esclusive (16,28,29). Tali mutazioni sono state documentate in tutti gli istotipi di melanoma, compreso il melanoma cutaneo (50% BRAF, 15% NRAS, fino al 17% cKIT in cute cronicamente foto-danneggiata), melanomi mucosi (11% BRAF, 5% NRAS, 21% cKIT) ed uveali (50% GNAQ) (Tabella 2). Queste mutazioni risultano in effetti complessi biologici pro-oncogenici. L’oncogene NRAS tra le varie proprietà, attiva anche la cascata di PI3K. La via di segnale di MAPK può condurre ad una proliferazione in cellule trasformate, ma si ritiene che sia anche in grado di indurre un forte arresto della crescita, noto come senescenza, in melanociti normali (31). Nel 2002, per la prima volta sono state identificate mutazioni somatiche missense di BRAF in un numero elevato di neoplasie, che in genere portano ad un’attivazione costitutiva di BRAF (27). Attualmente, sono state identificate più di 75 mutazioni nel gene BRAF, le più frequenti sono a livello dell’esone 15. Il 75% di queste rappresentano mutazioni puntiformi del DNA, che causano una singola sostituzione aminoacidica (Valina 600 in Acido Glutamico, V600E) nel prodotto proteico, un ulteriore 20% determina la sostituzione da Valina 600 in Lisina (V600K) ed infine il 6% è rappresentato da altri genotipi. I melanomi che mostrano mutazioni di BRAF si manifestano in età più giovanile (tali mutazioni si osservano nell’86% dei pazienti di età compresa tra 20 e 30 anni), a livello del tronco od agli arti ed associati ad un basso danno solare cumulativo (Tabella 2). Mentre lo stato mutazionale di BRAF non sembra avere significato prognostico al momento della diagnosi del tumore primitivo, evidenze recenti indicano che la mutazione di BRAF si associa ad una prognosi più sfavorevole nei pazienti con melanoma metastatico.

Tabella 2 Principali mutazioni somatiche nel melanoma avanzato

7.4 Confronto tra istotipi tradizionali e classificazione molecolare

Lo studio delle possibili correlazioni tra stato mutazionale e caratteristiche morfologiche cito-architetturali del melanoma mostra che i melanomi BRAF mutati insorgono tipicamente in sedi anatomiche sottoposte ad esposizione solare intermittente e che istologicamente mostrano caratteristiche di SSM. Inoltre, la mutazione di BRAF è risultata associata alle seguenti caratteristiche morfologiche: significativa risalita intra-epidermica pagetoide, tendenza dei melanociti a disporsi in teche, intensa pigmentazione, melanociti       epitelioidi di grandi dimensioni, circoscrizione, ispessimento epidermico e minima elastosi solare (15,17). I melanomi che insorgono su cute cronicamente foto-esposta (regione testa/collo, volto, superficie dorsale e distale delle estremità) ed associati istologicamente a marcata elastosi solare hanno una minore prevalenza di mutazioni di BRAF, mentre circa il 30-40% di essi mostra mutazioni di c-KIT o NRAS. Mutazioni di c-KIT, inoltre, si osservano in melanomi del tipo ALM e melanomi mucosali lentigginosi (9,16). Inoltre, le amplificazioni osservate nei melanomi in sede acrale coinvolgono generalmente il cromosoma 11q13 (dove si trova il locus della ciclina D1) e hTERT a livello del cromosoma 5p. Al contrario, la ciclina D1 è raramente amplificata nei melanomi delle mucose, dove le amplificazioni coinvolgono i loci CDK4 e MDM2 su 12q (9). Al presente, i melanomi nodulari non sembrano mostrare alterazioni molecolari peculiari. Questo suggerisce che il melanoma nodulare verosimilmente non rappresenti un istotipo assimilabile agli altri (15).

7.5 Classificazione molecolare e trattamento del melanoma metastatico

Le mutazioni oncogene osservate nel melanoma rappresentano oggi importanti bersagli di terapie molecolari mirate. Le 4 mutazioni note (BRAF, GNAQ, c-KIT, NRAS) della via di segnale di MAPK sono generalmente mutualmente esclusive. Con il progredire delle conoscenze, è probabile che nell’arco di pochi anni verranno identificate nuove e diverse mutazioni che potranno costituire ulteriori bersagli per terapie innovative, tra le quali la mutazione di ERBB4 (tyrosine receptor kinase), che è stata riportata in circa il 19% dei melanomi. Inoltre, un ulteriore approfondimento del fenotipo clinico-patologico che corrisponda a tali mutazioni potrebbe rappresentare una cornice all’interno della quale selezionare opportunamente i pazienti candidati alle nuove terapie.
Al presente, la proteina B-RAF sembra rappresentare un bersaglio particolarmente attraente in termini terapeutici poiché la mutazione: a) ha un’elevata prevalenza nel melanoma; b) coinvolge una serine/threonine kinase con un kinase domain identificabile come relativamente facile bersaglio per farmaci ad azione inibitoria; c) non è presente in cellule normali. L’inibizione della proteina BRAF mutata nel melanoma rappresenta una strategia terapeutica di grande potenzialità già evidenziata in studi clinici condotti in pazienti affetti da melanoma metastatico (12,13). Risultati recenti di uno studio di fase III con Vemurafenib (PLX-4032) hanno mostrato una risposta clinica del 48.4%, in pazienti con melanoma BRAF^V600E mutato ed un intervallo libero da progressione pari a 5,3 mesi, con un significativo vantaggio rispetto ai pazienti trattati con chemioterapia standard, Dacarbazina (DTIC) (32). Questo trattamento è stato ben tollerato, sebbene il 18% dei pazienti trattati abbia sviluppato carcinomi a cellule squamose e cheratoacantomi, verosimilmente dovuti all’attivazione oncogena della via di segnale di MAPK nei cheratinociti. Pertanto, nel prossimo futuro la strategia terapeutica più promettente potrebbe essere quella dell’utilizzo di una combinazione di inibitori di BRAF ed inibitori di MEK.
I pazienti affetti da melanoma metastatico con mutazioni di c-KIT sono stati invece trattati con inibitori di c-KIT, con evidenze di una parziale risposta clinica (28). Nonostante queste incoraggianti risposte iniziali con inibitori di BRAF, in termini di intervallo libero da malattia, evidenziate negli studi clinici, va ricordato che la maggior parte dei pazienti ha sviluppato resistenza acquisita alla terapia. Inoltre, il 20-40% dei pazienti non risponde già in fase iniziale, (resistenza primaria) e remissioni complete sono estremamente rare.
Pertanto, in analogia con altre neoplasie, la resistenza acquisita agli inibitori chinasici sembra anche nel melanoma limitare fortemente la durata dell’efficacia terapeutica. E’ verosimile che la scoperta dei meccanismi responsabili dell’instaurarsi della resistenza porterà nel prossimo futuro a nuovi approcci di combinazione più duraturi nella loro efficacia.
In conclusione, nel corso dell’ultimo decennio, abbiamo assistito ad enormi progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base dello sviluppo e della progressione del melanoma e parte di questi risultati sono già stati integrati nella classificazione e nella terapia di pazienti affetti da melanoma metastatico. Oltre alle informazioni relative alle mutazioni somatiche, la letteratura più recente ha riportato nuovi dati sull’espressione di RNA, microRNA e proteomica (33). Tuttavia, è ancora da definire sia il ruolo patogenetico sia la rilevanza clinica di queste ulteriori informazioni e quale sia il modo migliore per utilizzarle in merito alla classificazione del melanoma ed al trattamento personalizzato dei pazienti.
Non vi è dubbio che la comprensione di risultati della ricerca genetica e farmacologico-molecolare porterà a definire meglio la classificazione del melanoma, che dovrà integrare dati clinici, patologici e bio-molecolari, al fine ultimo di raggiungere una più precisa caratterizzazione dei tipi biologicamente distinti, che soprattutto possano indirizzare ad una terapia efficacemente personalizzata dei pazienti.

BIBLIOGRAFIA

1. Clark WH Jr, From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res 1969; 29:705-27

2. McGovern VJ. The classification of melanoma and its relationship with prognosis. Pathology 1970; 2:85-98

3. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasain A. (Eds.). World Health Organization Classification of Tumours: Pathology & Genetics of Skin tumours. IARC Press, Lyon, 2006

4. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Buzaid AC, Cochran AJ, Coit DG, Ding S, Eggermont AM, Flaherty KT, Gimotty PA, Kirkwood JM, McMasters KM, Mihm MC Jr, Morton DL, Ross MI, Sober AJ, Sondak VK. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009; 27:6199-206

5. Gershenwald JE, Soong SJ, Balch CM. 2010 TNM staging system for cutaneous melanoma and beyond. Ann Surg Oncol 2010; 17:1475-77

6. Soong SJ, Ding S, Coit D, Balch CM, Gershenwald JE, Thompson JF, Gimotty P. Predicting survival outcome of localized melanoma: an electronic prediction tool based on the AJCC melanoma database. Ann Surg Oncol 2010; 17:2006-14

7. Scolyer RA, Murali R, Satzger I, Thompson JF. The detection and significance of melanoma micrometastases in sentinel nodes. Surg Oncol 2008; 17:165-74

8. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365:687-701

9. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H, Cho KH, Aiba S, Brocker EB, LeBoit PE, Pinkel D, Bastian BC. Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005; 353:2135-47

10. Bauer J, Buttner P, Murali R, Okamoto I, Kolaitis NA, Landi MT, Scolyer RA, Bastian BC. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res 2011; 24:345-51

11. Arkenau HT, Kefford R, Long GV. Targeting BRAF for patients with melanoma. Br J Cancer 2010; 104:392-8

12. Flaherty KT, Hodi FS, Bastian BC. Mutation-driven drug development in melanoma. Curr Opin Oncol 2010; 22:178-183

13. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O’Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363:809-19

14. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, Haydu LE, Hamilton AL, Mann GJ, Hughes TM, Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma. J Clin Oncol 2011; 29:1239-46

15. Broekaert SM, Roy R, Okamoto I, van den Oord J, Bauer J, Garbe C, Barnhill RL, Busam KJ, Cochran AJ, Cook MG, Elder DE, McCarthy SW, Mihm MC, Schadendorf D, Scolyer RA, Spatz A, Bastian BC. Genetic and morphologic features for melanoma classification. Pigment Cell Melanoma Res 2010; 23:763-70

16. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol 2006; 24:4340-46

17. Viros A, Fridlyand J, Bauer J, Lasithiotakis K, Garbe C, Pinkel D, Bastian BC. Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features. PLoS Med 2008; 5:941-52

18. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg 1970; 172 902-8

19. Clark WH Jr, Elder DE, DuPont G IV, Braitman LE, Trock BJ, Schultz D et al. Model predicting survival in stage I melanomabased on tumor progression. J Natl Cancer Inst 1989; 81:1893-1904

20. Elder DE, Murphy GF (1991) Atlas of Tumor Pathology: Melanocytic tumors of the skin. Third series. Rosai J, (Ed).Washington D.C. Armed Forces Institute of Pathology: pp 103-205

21. Elder DE, Guerry D IV, Epstein MN, Zehngebot L, Lusk E, VanHorn M et al. Invasive malignant neoplasms lacking competence for metastasis. Am J Dermatopathol 1984; 6 (Suppl 1):55-61

22. Murali R, Shaw HM, Lai K, McCarthy SW, Quinn MJ, Stretch JR, Thompson JF, Scolyer RA. Prognostic factors in cutaneous desmoplastic melanoma: a study of 252 patients. Cancer 2010; 116:4130-38

23. Scolyer RA, Prieto VG. Melanoma pathology: important issues for clinicians involved in the multidisciplinary care of melanoma patients. Surg Oncol Clin N Am 2011; 20:19-37

24. Chen JY, Hruby G, Scolyer RA, Murali R, Hong A, Fitzgerald P, Pham TT, Quinn MJ, Thompson JF. Desmoplastic neurotropic melanoma: a clinicopathologic analysis of 128 cases. Cancer 2008; 113:2770-8

25. Scolyer RA, Thompson JF, Stretch JR, Sharma R, McCarthy SW. Pathology of melanocytic lesions: new, controversial, and clinically important issues. J Surg Oncol 2004; 86:200-11

26. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma in the era of molecular profiling. Lancet 2009; 374:362-5

27. Davies H, Bignell GR, Cox C,et al.  Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; 417:949-54

28. Garrido MC, Bastian BC. KIT as a therapeutic target in melanoma. J Invest Dermatol 2010; 130:20-7

29. Van Raamsdonk CD, Bezrookove V, Green G, Bauer J, Gaugler L, O’Brien JM, Simpson EM, Barsh GS, Bastian BC. Frequent somatic mutations of GNAQ in uveal melanoma and blue naevi. Nature 2009; 457:599-602

30. Van Raamsdonk CD et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. N Engl J Med 2010; 363:2191-99

31. Mooi WJ, Peeper DS. Oncogene-induced cell senescence e halting on the road to cancer. N Engl J Med 2006; 355:1037-46

32. Chapman PB, Hauschild A et al. BRIM-3 Study Group. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med 2011; 364:2507-16

33. Dadras SS. Molecular Diagnostics in Melanoma. Current Status and Perspectives. Arch Pathol Lab Med 2011;135:860-9

STADIAZIONE

Il melanoma cutaneo è in rapido e costante aumento di incidenza in tutto il mondo occidentale (1). Pertanto, un sempre maggior numero di persone viene sottoposto a numerose indagini allo scopo di definire la diffusione della malattia al momento della diagnosi e successivamente nel follow-up.
La sopravvivenza a 5 anni di un paziente affetto da melanoma che ha sviluppato metastasi a distanza è del 5-15% e la sopravvivenza media di un paziente in stadio IV è di 7-9 mesi con un’ampia differenza fra M1 e M3 (2,3) Un’accurata stadiazione, per diagnosticare metastasi locali o a distanza, è quindi necessaria al momento della diagnosi, per assicurare un trattamento appropriato ed ottimizzare la prognosi. Infatti, una metastasi diagnosticata precocemente può essere trattata chirurgicamente, con un aumento della sopravvivenza del paziente (4,5). La chirurgia è, al momento, il solo trattamento delle metastasi che si è rivelato utile nel migliorare significativamente la prognosi (6).
In ambito scientifico non c’è ancora consenso sulle modalità investigative da impiegare per la stadiazione del melanoma e sulle indicazioni stesse delle diverse metodiche, nonostante gli alti costi che queste procedure comportano per i sistemi sanitari di tutto il mondo (7).
Nuove tecniche di imaging sono state introdotte nell’ultima decade ad affiancare l’ecografia, la radiografia, la TC e l’RMN. La FDG-PET (Fluorodeossiglucosio-Tomografia ad Emissione di Positroni), ad esempio, è divenuta un esame estremamente importante in grado di identificare metastasi in base al loro aumentato metabolismo glucidico.
Oggi, dal 50% al 70% dei melanomi viene diagnosticata in fase precoce con un rischio di recidiva e/o diffusione inesistente (melanoma in situ) o molto basso (stadio IA) (8). Quindi è importante identificare quali indagini di stadiazione sono indicate per questi pazienti e quali sono invece da evitare, in quanto inutili.
La maggioranza delle raccomandazioni per la stadiazione dei pazienti con melanoma in stadio IA propende per il solo esame clinico nei pazienti asintomatici (9).
Tuttavia, nelle Linee Guida dell’American Society of Plastic Surgeons si raccomanda di considerare per tutti i pazienti con melanoma, senza specificare a quale stadio, esami bioumorali (LDH e FA) e radiografia del torace (10).
Semplici esami quali l’ecografia dei linfonodi regionali e dell’area del tumore primitivo, l’ecografia addominale e la radiografia del torace sono proposte da alcuni per avere un quadro al momento zero, da utilizzare per il successivo follow-up (8).
Uno studio prospettico su un elevato numero di pazienti non ha evidenziato alcuna superiorità degli esami di imaging rispetto al semplice esame clinico in pazienti a basso rischio (11).
Per pazienti con malattia di maggiore gravità, stadi IB-IIA-IIB, viene raccomandato da alcuni Autori un approfondimento delle indagini con ecografia ai linfonodi regionali e ricerca della proteina S100B, mentre esami di imaging non sono raccomandati per pazienti con proteina S100 B normale (11,12).
In uno studio su un numero significativo di soggetti, solo 1 su 876 pazienti affetti da melanoma in stadio IB e II furono evidenziate metastasi con la semplice radiografia del torace, mentre in 131 casi (15%) emersero falsi positivi che costrinsero ad ulteriori indagini. Pertanto, si sottolinea l’inutilità della radiografia del torace nell’evidenziare metastasi, in pazienti asintomatici (13).
Le Linee Guida della Società Americana di Chirurgia Plastica considerano per “pazienti con malattia più avanzata”, senza una più precisa definizione di cosa si intenda con questo termine, l’esecuzione di test ematici quali LDH, FA, Proteina S100 B, radiografia del torace, TC addominale, PET, RMN cerebrale, screening di marcatori molecolari con RT-PCR (10).
Al contrario, le Linee Guida Australiane e Neozelandesi non consigliano alcun accertamento supplementare all’esame clinico completo, per gli stadi I e II in pazienti asintomatici (9).
I linfonodi regionali vengono valutati nei pazienti con melanoma di spessore > 1 mm analizzando il Linfonodo Sentinella (LS), cioè il primo linfonodo drenante l’area sede della neoplasia.
La ricerca del LS, introdotta negli anni ‘90, è considerata oggi la procedura standard. Lo stato istopatologico del LS è uno dei più significativi fattori prognostici nei pazienti con melanoma (14,15). Finora, il suo significato rimane unicamente prognostico, in quanto nessuno studio randomizzato ha dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza o di intervallo libero da malattia dei pazienti sottoposti a ricerca del LS e ad eventuale linfoadenectomia, in caso di positività dello stesso (16).
Uno studio di Sanki et al. (17) confronta la tecnica del LS con l’ecografia dei linfonodi per la ricerca di metastasi. La sensibilità di un’ecografia ad alta risoluzione risulta solo del 24,3%.
La combinazione ecografia ed agoaspirato, in un gruppo selezionato di pazienti ad alto rischio di metastasi, elimina la necessità della biopsia del LS, quando si identificano pre-operatoriamente metastasi linfonodali. In questi casi, generalmente, è indicata una linfoadenectomia (18-20).
Alcuni studi esaminano l’utilità di eseguire approfondimenti d’indagine, per evidenziare eventuali metastasi prima di eseguire una linfoadenectomia, per eventuali variazioni di strategia terapeutica, in caso di metastasi a distanza.
In uno studio su 270 pazienti con LS positivo, solo 5 (1,9%) avevano anche metastasi a distanza evidenziate dalla TC. Il tumore primitivo di questi era ulcerato, con spessore medio di 5 mm (21).
Un altro studio conclude che pazienti con LS positivo non devono eseguire una PET prima della linfadenectomia, in quanto su 30 pazienti con melanoma e LS positivo, nessuno ha evidenziato positività alla PET (22).
Per contro, altri Autori raccomandano l’impiego della PET di routine in pazienti con LS positivo, prima della linfadenectomia.
Ad esempio, metastasi furono evidenziate dalla PET in 4 (12%) di 33 pazienti con LS positivo (23). Queste metastasi furono evidenziate unicamente dalla PET e non da altre metodiche diagnostiche, quali esame clinico, radiografie e test ematici.
Uno studio di meta-analisi (24) su 10.528 pazienti (74 studi ritenuti validi), eseguito per confrontare l’utilità dell’ecografia, della TC, della PET e della PET-TC nella stadiazione dei pazienti affetti da melanoma, conclude che l’ecografia è superiore alle altre metodiche nel rilevare metastasi ai linfonodi, mentre la PET-TC è superiore nel rilevare metastasi a distanza. Nondimeno si sottolinea la bassa specificità di quest’ultima metodica con un notevole numero di falsi positivi, per cui nei pazienti a basso rischio di metastasi il suo impiego non è previsto senza precise indicazioni cliniche.
Un altro studio di meta-analisi (25) su 2.905 pazienti mostra una sensibilità ed una specificità complessiva della PET-TC rispettivamente dell’83% e dell’85% e conclude che negli stadi iniziali della malattia la PET mostra una moderata utilità. La PET-TC ha dimostrato migliori risultati della semplice PET.
Uno studio del National Institute for Health Research conclude che la PET è un’utile tecnica di stadiazione nei pazienti con melanoma in stadio III e IV, in particolare per lo studio dei tessuti molli, dei linfonodi e delle metastasi viscerali. Solo alcuni pazienti in stadi iniziali possono trarre beneficio dalla PET.
Un altro lavoro confronta la sensibilità e la specificità nell’identificare metastasi della RMN total-body con protocollo multicontrasto e della PET-TC. Su 35 pazienti con melanoma in fase avanzata, studiati con entrambe le metodiche, la RMN total body mostra una sensibilità ed una specificità rispettivamente dell’82% e 97%, mentre la PET-TC del 72,8% e del 92,7%. Inoltre, l’aggiunta di una particolare sequenza (Diffusion Weighted, DW) alla RMN ha permesso l’identificazione di 14 ulteriori metastasi (20%). La conclusione dell’Autore è che la RMN multi-contrasto, includente la sequenza DW, è la metodica più accurata per l’identificazione delle metastasi particolarmente a livello del fegato, midollo osseo e sottocutaneo (26).
Mansour et al. (27) dalla revisione di 342 pazienti affetti da melanoma esaminati con PET-CT concludono che la metodica è poco indicata per lo studio di eventuali metastasi alle estremità, in quanto l’identificazione di metastasi a livello muscolare e/o osseo spesso ha creato confusione.
L’uso inappropriato di nuove tecniche di imaging nella stadiazione del melanoma, che comporta un innalzamento dei costi per il sistema sanitario nazionale senza migliorare la qualità delle cure, è un fatto reale in tutti i Paesi Occidentali. Esso viene attribuito in parte ai Medici che, per scarsa competenza (28) o per timore delle complicanze giudiziarie di una mancata diagnosi (29), prescrivono esami di imaging inappropriati per il caso clinico. In parte, viene ascritto ai pazienti che, affetti da un tumore, spesso si aspettano e chiedono la prescrizione di determinati accertamenti estesi a tutto il corpo (30).
Il risultato negativo di un’indagine diagnostica, anche se non necessaria, rassicura sia il paziente sia il Medico senza che ne vengano percepite le conseguenze negative come l’inutile esposizione a radiazioni ionizzanti o l’eventuale innesco di ulteriori percorsi diagnostici inutili per chiarire immagini di difficile interpretazione, oltre al già citato aumento delle spese a carico della collettività.
Le Linee Guida Australiane e Neozelandesi (9) non suggeriscono alcun accertamento nemmeno in caso di LS positivo, a meno che il paziente non presenti sintomi che facciano sospettare la presenza di metastasi. Solo in caso di malattia loco-regionale, quando l’eventuale presenza di metastasi modifichi la successiva terapia, sono consigliate TC del torace, dell’addome e della pelvi o PET total-body.
In caso di forte sospetto di metastasi linfonodali viene consigliato un agoaspirato con guida ecografica o radiologica per confermare lo stadio III della malattia (9).
Sono giustificati accertamenti quali LDH, TC, RMN, PET, in caso di sintomi che facciano sospettare metastasi. Dopo la conferma di melanoma metastatico, non sono indicati ulteriori accertamenti, a meno che non sia programmato un intervento chirurgico ed il ritrovamento di altre metastasi modifichi l’atteggiamento terapeutico.
Le Linee Guida del Regno Unito, riviste nel 2010 (31), suggeriscono che non esiste indicazione per accertamenti di imaging (radiografie, TC, RMN, PET) nel melanoma in stadio I e II. Ribadiscono la superiorità dello studio del LS rispetto a tutte le altre metodiche di indagine dei linfonodi. La seconda metodica di studio più indicata è l’agoaspirato con guida ecografica. Approfondimenti con TC dopo LS positivo e prima di eseguire la linfoadenectomia hanno un’utilità molto scarsa. Pertanto, ciò deve essere fatto dopo discussione con il paziente su preciso motivo.
Nei pazienti in stadio III, con linfonodi clinicamente evidenti, è indicata una TC cerebrale, del torace, dell’addome superiore ed inferiore, prima di programmare una linfoadenectomia od una chemioterapia regionale.
Nello stadio IV è suggerita una TC cerebrale e total body, mentre la PET-TC non è definita rilevante.
All’opposto di queste considerazioni giunge il lavoro di Consensus Statement dei Centri Catalani e Baleari per il Melanoma (32), che fornisce la seguente indicazioni: oltre all’esame clinico e l’anamnesi, devono essere eseguiti i seguenti accertamenti in tutti i casi di melanoma invasivo (tutti, escluso melanoma in situ):

– emocromo ed esami ematici inclusa FA, GGT e LDH. Determinazione della proteina S100B, RT-PCR, Tirosinasi nell’RNA messaggero;

– Rx del torace in due proiezioni.

In caso di pazienti in stadio IA, IB, IIA, non è indicato alcun altro accertamento, anche se qualche ospedale raccomanda l’ecografia addominale negli stadi IB e IIA. In caso di sospetto clinico di metastasi, ogni accertamento atto a chiarire il sospetto clinico è legittimato.
Nei pazienti in stadio IIB, IIC, III, sono raccomandate ulteriori indagini anche in assenza di sintomi. In particolare:
– studio del LS;
– TC toraco-addominale (o TC toracica ed ecografia addominale);
– RMN o TC cerebrale;
– TC cervicale in caso di tumore localizzato nel distretto testa-collo;
– Scintigrafia ossea (opzionale).
La PET è prescritta solo per pazienti con metastasi a distanza e solo quando i risultati dell’esame possono modificare l’iter terapeutico. Si specifica, peraltro, che con l’affinamento diagnostico e la maggiore disponibilità della PET, sarà possibile valutarne caso per caso l’utilità.
Le Linee Guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (versione 1.2012) (33) raccomandano di non eseguire TC, RMN, PET, nei pazienti con melanoma localizzato. L’indicazione è condivisa anche dalle Linee Guida del National Institute of Health (NIH) (34). Anche in pazienti asintomatici in stadio IB-IIA-IIB-IIC, non sono consigliate TC, PET, RMN, per lo scarso numero di metastasi occulte diagnosticate da queste metodiche. Nei pazienti in stadio IIB e IIC la radiografia del torace è opzionale.
Nei pazienti in stadio III, viene lasciata ai clinici la discrezionalità su quali accertamenti impiegare. Nei pazienti in stadio III con linfonodi clinicamente positivi, viene suggerita una conferma della malattia con un agoaspirato o la biopsia aperta di un linfonodo iperplastico. Viene anche raccomandata una TC addominale.
Anche nei pazienti in stadio III con metastasi in transit è necessaria la conferma istologica della metastasi così come nei pazienti in stadio IV con agoaspirato o biopsia. Consigliate TC toraco-addominale o PET e RMN cerebrale in caso di segni anche minimi di coinvolgimento del sistema nervoso o in caso il risultato dell’esame possa modificare       l’iter terapeutico. E’ infine raccomandato eseguire LDH sierico ed altri esami siero-ematici a discrezione del curante.
In un lavoro retrospettivo monoistituzionale, Sawyer et al. (35) concludono che solo in 1 su 132 (0,7%) pazienti con melanoma in stadio IIB o più avanzato, TC al torace, all’addome ed all’encefalo eseguite di routine per stadiazione identificarono una metastasi occulta, causando un cambio di strategia terapeutica. Pertanto, la TC non è indicata a meno di pazienti sintomatici per metastasi.
In un recente lavoro di revisione della letteratura, Ho Shon et al. (36) concludono che la linfoscintigrafia e la biopsia del LS sono oggi il gold standard per lo studio dei linfonodi, con un’evidenza di livello I. Un livello di evidenza III dimostra invece la superiorità dell’ecografia rispetto all’esame clinico nello studio dei linfonodi regionali. L’ecografia è utile per lo studio dei linfonodi regionali, ma il suo ruolo in relazione alla linfoscintigrafia ed alla biopsia del LS è ancora oggetto di studio. Può essere dirimente a volte, quando vi sia il sospetto clinico di metastasi linfonodali. Per lo studio delle metastasi viscerali, invece, la FDG-PET ed ancor più la PET-TC, è l’esame più indicato sebbene il livello di evidenza sia meno forte del precedente (livello IV). Questo esame è indicato negli stadi III e IV e nelle recidive di melanoma. In alcune sedi, quali il cervello ed i polmoni, la TC e la RMN hanno un ruolo importante e complementare alla PET. La classificazione in stadi clinici usata in questo lavoro, ormai universalmente accettata ed impiegata nella maggioranza della letteratura scientifica e nelle Linee Guida Internazionali, è quella dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), edizione 2010 (37).

In conclusione, da quanto prima riportato, risulta evidente la difficoltà di trarre delle indicazioni univoche sugli esami ematochimici e strumentali da utilizzare per la stadiazione dei pazienti con melanoma. Un’indicazione generale che emerge dalla letteratura è quella di modulare gli esami in rapporto al rischio e/o alla presenza di metastasi. Nessun esame di stadiazione dovrebbe essere eseguito nei pazienti con melanoma in situ. Un’accurata visita dermatologica ai fini di escludere ulteriori lesioni concomitanti è considerata sufficiente. L’ecografia dei linfonodi dei bacini di drenaggio, che in linea di massima dovrebbero essere bilaterale, è dotata di una discreta sensibilità e di un’ottima specificità, se associata alla FNAC ecoguidata, e può trovare indicazione prima della biopsia del linfonodo sentinella. Molto controverso è il ruolo della radiografia standard del torace e dell’ecografia addominale in presenza di rischio intermedio (T2-4a), mentre sembra delinearsi un certo consenso sull’indicazione alla TC total-body o alla PET-TC nei casi ad alto rischio di metastasi a distanza (T4b e/o presenza di metastasi linfonodali clinicamente evidenti). Infine, tra gli esami ematochimici, l’indicazione al dosaggio del LDH nei pazienti con metastasi (o ad alto rischio) è largamente condivisa, essendo in grado di stratificare il rischio di morte in questo tipo di pazienti.

BIBLIOGRAFIA

1. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365:687-701

2. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, Fleming ID, Gershenwald JE, Houghton A Jr, Kirkwood JM, McMasters KM, Mihm MF, Morton DL, Reintgen DS, Ross MI, Sober A, Thompson JA, Thompson JF. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19(6): 3635-48

3. Miller AJ, Mihm MC, Melanoma. New Engl J Med 2006; 355:51-65

4. Wong SL, Coit DG. Role of surgery in patients with stage IV melanoma. Curr Opin Oncol 2004; 16:155-60

5. Sharpless SM, Das Gupta TK. Surgery for metastatic melanoma. Semin Surg Oncol 1998; 14:311-8

6. Brand CU, Ellwanger U, Stroebel W, Meier F, Schlagenhauff B, Rassner G, Garbe C. Prolonged survival of 2 years or longer for patients with disseminated melanoma. An analysis of related prognostic factors. Cancer 1997; 79(12):2345-53

7. Saiag P, Bosquet L, Guillot B, Verola O, Avril MF, Bailly C, Cupissol D, Dalac S, Danino A, Dréno B, Grob JJ, Leccia MT, Renaud-Vilmer C. Management of adult patients with cutaneous melanoma without distant metastasis. 2005 update of French Standards, Options and raccomandations guidelines. Summary report. Eur J Dermatol 2007; 17(4):325-31

8. Forschner A, Eigentler TK, Pflugfelder A, Leiter U, Weide B, Held L, Meier F, Garbe C. Melanoma staging: facts and controversies. Clin Dermatol 2010; 28:275-80

9. Appropriate Investigations. In: Australian Cancer Network Melanoma Guidelines Revision Working Party. Clinical Practice Guidelines for the management of melanoma in Australia and New Zealand Wellington (NZ). The Cancer Council Australia, Australian Cancer Network, Sydney and New Zealand Guidelines Group 2008; p. 55-62 (available in PDF from the New Zealand Guidelines Group Web site)

10. American Society of Plastic Surgeons. Evidence-based clinical practice guideline: treatment of cutaneous melanoma. Arlington Heights (IL): American Society of Plastic Surgeons 2007; May. 14 p.

11. Garbe C, Paul A, Kohler-Späth H, Ellwanger U, Stroebel W, Schwarz M, Schlagenhauff B, Meier F, Schittek B, Blaheta HJ, Blum A, Rassner G. Prospective evaluation of a follow-up schedule in cutaneous melanoma patients: reccomandations for an effective follow-up strategy. J Clin Oncol 2003; 21(3):520-9

12. Bishop JA, Corrie PG, Evans J, Gore ME, Hall PN, Kirkham N, Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, Cox NH; Melanoma Study Group; British Association of Dermatologists. UK guidelines for the management of cutaneous melanoma. Br J Plast Surg 2002; 55(1):46-54

13. Terhune MH, Swanson N, Johnson TM. Use of chest radiography in the initial evaluation of patients with localized melanoma. Arch Dermatol 1998; 134:569-72

14. Reintgen DS. Regional nodal surgery for melanoma impacts recurrence rates and survival. Ann Surg Oncol 2000;7:80-1

15. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, Colome MI, Tseng CH, Lee JJ, Balch CM, Reintgen DS, Ross MI. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol 1999; 17(3):976-83

16. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ, Karakousis CP, Reintgen DS, Coventry BJ, Glass EC, Wang HJ; MSLT Group. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma New Engl J med 2006; 355(13):1307-17

17. Sanki A, Uren RF, Moncrieff M, Tran KL, Scolyer RA, Lin HY, Thompson JF. Targeted high-resolution ultrasoundis not an effective substitute for sentinel lymph node biopsy in patients with primary cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2009; 27(33):5614-19

18. Hocevar M, Bracko M, Pogacnik A, Vidergar-Kralj B, Besic N, Zgajnar J, Music MM. The role of preoperative ultrasonography in reducing the numeber of sentinel lymph node procedures in melanoma. Melanoma res 2004; 14(6):533-36

19. Deurloo EE, Tanis PJ, Gilhuijs KG, Muller SH, Kröger R, Peterse JL, Rutgers EJ, Valdés Olmos R, Schultze Kool LJ. Reduction in the number of sentinel lymph node procedures by preoperative ultrasonography of the axilla in breast cancer. Eur J Cancer 2003; 39(8):1068-73

20. Motomura K, Inaji H, Komoike Y, Kasugai T, Nagumo S, Hasegawa Y, Noguchi S, Koyama H. Gamma probe and ultrasonographically-guided fine-needle aspiration biopsy of sentinel lymph node in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 2001; 27(2):141-45

21. Aloia TA, Gershenwald JE, Andtbacka RH, Johnson MM, Schacherer CW, Ng CS, Cormier JN, Lee JE, Ross MI, Mansfield PF. Utility of computed tomography and magnetic resonance imaging staging before completion lymphadenectomy in patients with sentinel lymph node positive melanoma. J Clin Oncol 2006; 24(18):2858-65

22. Constantinidou A, Hofman M, O’Doherty M, Acland KM, Healy C, Harries M. Routine positron emission tomography and positron emission tomography/computed tomography in melanoma staging with positive sentinel node biopsy is of limited benefit. Melanoma Res 2008; 18:56-60

23. Horn J, Lock-Andersen J, Sjostrand H, Loft A. Routine use of FDG-PET scans in melanoma patients with positive sentinel node biopsy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33:887-92

24. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, Askew RL, Lee JE, Gershenwald JE, Royal R, Cormier JN. Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis. JNCI 2011;103 (2):129-42

25. Krug B, Crott R, Lonneux M, Baurain JF, Pirson AS, Vander Borght T. Role of PET in the initial staging of cutaneous malignant melanoma: systematic review. Radiology 2008; 249(3):836-44

26. Laurent V, Trausch G, Bruot O, Olivier P, Felblinger J, Regent D. Comparative study of two whole-body imaging techniques in the case of melanoma metastases: advantage of multi-contrast MRI examination including a diffusion-weighted sequence in comparison with PET-CT Eur J Radiol 2010; 75:376-83

27. Mansour III AA, Kelly MC, Hatmaker AR, Holt GE, Schwarzt HS. Verification of musculoskeletal PDG-PET-CT findings performed for melanoma staging Ann Surg Oncol 2010; 17:1144-51

28. Lysdahl KB, Hofmann BM. What causes increasing and unnecessary use of radiological investigations? A survey of radiologists’ perceptions. BMC Health Serv Res 2009; 9:155

29. Studdert DM, Mello MM, Sage WM, DesRoches CM, Peugh J, Zapert K, Brennan TA. Defensive medicine among high-risk specialist physicians in a volatile malpractice environment. JAMA 2005; 293(21):2609-17

30. Wilson IB, Dukes K, Greenfield S, Kaplan S, Hillman B. Patient’s role in the use of radiology testing for common office practice complaints Arch Intern Med 2001; 161(2):256-63

31. Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox NH, Gore ME, Lorigan P, MacKie R, Nathan P, Peach H, Powell B, Walker C. British Association of Dermatologists Clinical Standards Unit. Revised UK guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010. Br J Dermatol 2010; 163(2):238-56

32. Mangas C, Paradelo C et al. Consensus statement of the Network of Catalan and Balearic Melanoma Centers. Actas Dermosifilogr 2010; 101(2):129-42

33. National Comprehensive Cancer Network guidelines (available at www.nccn.com)

34. NIH Consensus Statement. After treatment of early melanoma should patients and family members be followed? Why and How? NIH Consens Statement 1992 Jan 27-29; 10(1):1-26 (available at www.mpip.org/articles/88txt.html)

35. Sawyer A, McGoldrick RB, Mackey SP, Allan R, Powell B. Does staging computered tomography change management in thick malignant melanoma? JPRAS 2009; 62:453-56

36. Ho Shon IA, Chung DKV, Saw RPM, Thompson JF. Imaging in cutaneous melanoma: Review article. Nucl Med Commun 2008; 29(10):847-76

37. AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition 2010, published by Springer Science and Business Media LLC (SBM) www.springer.com