Perché alcuni tumori ritornano? A volte, un trattamento può eliminare efficacemente le cellule tumorali a livelli non rilevabili, ma, se il trattamento si interrompe, il cancro può tornare. Questo è il caso della leucemia mieloide cronica (LMC) trattata con farmaci noti come inibitori della tirosina chinasi. Questi farmaci hanno migliorato notevolmente i risultati clinici e generato tassi senza precedenti di risposte complete e sopravvivenza a lungo termine. Per ottenere questi risultati, i pazienti devono assumere il farmaco per il resto della vita. Le cellule staminali della leucemia sono una popolazione sfuggente di piccole cellule che avvia e sostiene la leucemia. Le cellule staminali possono rigenerarsi attraverso un meccanismo di auto-rinnovamento poco compreso ed entrare in un percorso di sviluppo che dà origine a nuove cellule di leucemia. Il dott. Lacorazza e i suoi colleghi ritengono che in questo meccanismo poco noto di auto-rinnovamento, si possano trovare indizi sulla remissione senza trattamento. Il consenso del paziente supporta la ricerca di nuovi trattamenti per le cellule staminali della leucemia che eliminerebbero la leucemia senza dover assumere il farmaco per la vita e gestire gli effetti collaterali. Le remissioni senza trattamento ridurrebbero anche gli oneri emotivi e finanziari in una popolazione crescente di pazienti con LMC in terapia permanente.
Lacorazza e i suoi colleghi volevano migliorare la loro comprensione di come le cellule staminali della leucemia si rinnovano. Il loro obiettivo era identificare un passaggio nel processo che potesse essere manipolato per portare all’eliminazione delle cellule staminali della leucemia e alla prevenzione delle recidive. Nel loro laboratorio, hanno lavorato con modelli murini per studiare la popolazione di cellule staminali della leucemia nella leucemia mieloide cronica. In particolare, hanno studiato il ruolo di KLF4 sull’auto-rinnovamento delle cellule staminali della leucemia. KLF4, o fattore 4 simile a Krüppel, è un fattore di trascrizione noto per essere essenziale nell’auto-rinnovamento di altri tipi di cellule, come le cellule staminali embrionali, e anche in altri tipi di cancro. Gli scienziati hanno scoperto che la rimozione del gene KLF4 dalle cellule staminali della leucemia nel loro modello di topo ha provocato cellule staminali instabili che sono state perse spontaneamente e di conseguenza i topi sono rimasti liberi dalla leucemia. Hanno anche condotto studi molecolari per esplorare il meccanismo alla base di questo risultato. Un grande cambiamento in assenza di KLF4 è stato un aumento della produzione di chinasi DYRK2, un enzima coinvolto nella stabilità proteica, nel controllo del ciclo cellulare e nell’apoptosi (morte cellulare programmata).
I risultati hanno suggerito che KLF4 promuove la progressione della malattia in questo modello murino reprimendo la produzione dell’enzima DYRK2. I risultati hanno anche suggerito che era possibile che il contrario, aumentando la produzione dell’enzima DYRK2, avrebbe ridotto o inibito la sopravvivenza e l’auto-rinnovamento delle cellule staminali della leucemia. Cercando di tradurre questi risultati in clinica, i ricercatori hanno cercato un possibile mezzo farmacologico per migliorare la stabilità dell’enzima DYRK2. La ricerca in letteratura ha rivelato un potenziale modo per raggiungere questo obiettivo. Hanno scoperto che la vitamina K3 inibisce il SIAH2, un enzima implicato nella degradazione del DYRK2. Il Dr. Lacorazza e il suo gruppo hanno ipotizzato che se inibissero SIAH2 con vitamina K3, avrebbero prevenuto o ridotto il degrado di DYRK2, e quindi probabilmente avrebbero aumentato i livelli di DYRK2, il che avrebbe innescato l’inibizione della sopravvivenza e il rinnovo di sé delle cellule staminali della leucemia. I ricercatori hanno testato questa strategia nelle linee cellulari di leucemia mieloide cronica, nel loro modello murino e nei campioni dei pazienti in laboratorio. I risultati sono stati incoraggianti. Hanno visto che il trattamento con vitamina K3 ha aumentato il DYRK2 e ha inibito l’espansione delle cellule staminali della leucemia.
Daniel Lacorazza, professore associato di patologia e immunologia presso il Baylor College of Medicine e ricercatore principale presso il Laboratorio di immunologia ed ematologia sperimentale presso il Texas Children’s Hospital, ha spiegato i principi della ricerca: “Studi clinici che testano l’effetto della sospensione del farmaco hanno dimostrato che almeno la metà dei pazienti raggiunge una remissione senza trattamento, ma nell’altra metà il tumore ritorna. Pensiamo che la ricaduta si verifichi perché gli inibitori della tirosina-chinasi colpiscono la maggior parte delle cellule di leucemia mieloide cronica, ma non le cellule staminali della leucemia. È come rimuovere l’albero, ma lasciare le radici che possono far germogliare nuovi germogli. È positivo che la vitamina K3 sia inizialmente efficace, ma può essere tossica per l’uomo. Sebbene a nostro avviso la vitamina K3 non sarà il farmaco per il trattamento delle cellule staminali della leucemia, ha dimostrato il concetto che stabilizzare la chinasi DYRK2 potrebbe aiutare ad eliminare la popolazione staminale leucemica. Tuttavia, prevediamo che il targeting per la maggior parte della leucemia con inibitori della tirosina-chinasi e un nuovo farmaco mirato alle cellule staminali potrebbe essere una strategia futura per raggiungere la remissione senza farmaci”.
L’affermazione non è tanto lontana dalla verità. Gli inibitori delle tirosina-chinasi sono già in commercio da quasi venti anni. L’imatinib, originariamente sviluppato proprio per la LMC, ha avuto delle evoluzioni per trattare le forme di bersaglio molecolare con mutazioni diverse da quella originale. Gli inibitori delle proteine SIAH2 e DYRK2 non si trovano in commercio, ma ne esistono diversi disponibili per gli studi di laboratorio. Quindi è solo questione di trovare quello giusto, in termini di efficacia nella clinica e di sicurezza.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Park CS et al., Lacorazza HD. Blood. 2019 Sep 12.
Park CS et al. Stem Cells Transl Med. 2019; 8(6):568-574.
Lacorazza HD. Oncotarget. 2017 Sep 6; 8(43):73366-73367.
Shen Y et al. Leukemia. 2017 Jun; 31(6):1314-1324.
