Il melanoma è un tumore della pelle aggressivo che è molto difficile da trattare nelle sue fasi avanzate. Per questo motivo, mentre solo l’1% delle persone che sviluppano il cancro della pelle ha un melanoma invasivo, è responsabile della maggior parte dei decessi per cancro della pelle. Il cancro inizia nei melanociti, che sono le cellule che formano il pigmento che dona colore ai capelli, alla pelle e agli occhi. Questo pigmento si chiama melanina. Una nuova ricerca sostiene che il melanoma può iniziare non solo nella pelle, ma anche nei follicoli piliferi. Quando diventano cancerosi, le cellule lasciano i follicoli e si spostano nello strato più esterno della pelle, o epidermide. Gli scienziati hanno dimostrato questo effetto in un nuovo modello murino di melanoma umano e lo hanno confermato in campioni di tessuto umano. In un recente studio di Nature Communications, il team descrive il melanoma a partire dalle cellule immature, che producono pigmenti nei follicoli piliferi, per poi spostarsi nell’epidermide. Il nuovo studio si concentra sulle cellule staminali dei melanociti, che sono cellule che non si sono ancora completamente differenziate nel loro stato maturo finale. La varietà di topi che il team ha geneticamente progettato per lo studio risponde alla necessità di modelli animali migliori di come il melanoma umano inizia e progredisce. I ricercatori che hanno utilizzato modelli precedenti della malattia hanno sostenuto che l’esposizione alla luce solare è un importante fattore di rischio per il melanoma.
Tuttavia, il nuovo modello di topo rivela che l’ambiente cellulare all’interno dei follicoli piliferi può anche innescare il cancro nelle cellule staminali dei melanociti. Usando il nuovo modello, il team dimostra tre fasi del melanoma che si alzano nei follicoli piliferi per poi entrare nella pelle. Nella prima fase, le cellule staminali dei melanociti subiscono cambiamenti genetici che le rendono cancerose. Il secondo stadio stimola ulteriormente il cancro esponendo le cellule cancerose ai segnali di crescita, gli stessi segnali che promuovono la crescita dei capelli. Nel terzo stadio, i melanociti appena cancerosi si spostano verso l’alto nel follicolo pilifero, lo lasciano ed entrano nell’epidermide circostante per stabilire tumori che poi si diffondono più in profondità. Da una singola cellula staminale, un embrione cresce in un feto con organi e tessuti multipli e vari che comprendono centinaia di diversi tipi di cellule. Tutto ciò grazie alla capacità delle cellule staminali di dividersi, moltiplicarsi e differenziarsi in una pletora di cellule specializzate. Le cellule staminali possono anche cambiare tipo di cellula. Mentre questa flessibilità è un vantaggio durante lo sviluppo, può essere pericolosa in età adulta, quando esiste il rischio che possa aiutare a guidare il cancro. Gli scienziati ritengono che questa flessibilità renda difficile individuare le cellule staminali di origine nel melanoma. Conoscere le cellule staminali di origine potrebbe rendere più semplice tenere traccia dei progressi del cancro, rendendo la malattia meno difficile da trattare.
Poiché i melanociti sono cellule che producono il pigmento che colora la pelle e gli occhi, nonché i capelli, i ricercatori avevano bisogno di un modo per manipolare solo le cellule staminali dei melanociti nei follicoli piliferi. Hanno raggiunto questo obiettivo ingegnerizzando geneticamente una razza di topi che hanno chiamato il mouse c-Kit-CreER. Con questo modello di topo, potrebbero alterare i geni delle cellule staminali dei melanociti nei follicoli piliferi senza influire su quelli di altre parti del corpo. Inoltre, alterando i geni nel nuovo modello di topo, i ricercatori hanno potuto far brillare le cellule staminali follicolari dei melanociti e rintracciare le loro luminose cellule tumorali discendenti, indipendentemente da dove fossero finite. Questa caratteristica ha permesso al team di tracciare l’intero viaggio delle cellule staminali del melanocita, dal follicolo pilifero all’epidermide, quindi più in profondità nel derma – o strato interno della pelle – mentre si formava il tumore del melanoma. In un’altra serie di esperimenti, i ricercatori hanno testato ciò che è accaduto quando hanno silenziato i segnali dell’ambiente cellulare nel follicolo pilifero uno per uno. Questi hanno dimostrato che, anche quando le cellule staminali dei melanociti avevano assunto proprietà cancerose, non viaggiavano e si dividevano per formare melanomi a meno che non ricevessero due segnali particolari dal loro ambiente. Questi segnali sono chiamati Wnt ed endotelina e normalmente promuovono la proliferazione delle cellule del pigmento e la crescita del fusto del capello nei follicoli.
E così come si conoscono i meccanismi per far crescere le cellule melanocitiche maligne, gli studi per cercare di trovare i meccanismi per fermarle non mancano sicuramente. Gli scienziati hanno scoperto un meccanismo biologico attraverso il quale la vitamina D può cambiare il corso del melanoma. Hanno scoperto che la vitamina D influenza un percorso di segnalazione all’interno delle cellule di melanoma che li aiuta a prosperare. Mentre gli scienziati hanno osservato che le persone con melanoma se la cavano meno bene se hanno bassi livelli di vitamina D, non ne hanno saputo il motivo. Per il nuovo studio, il Prof. Newton-Bishop e colleghi hanno studiato la biologia cellulare della vitamina D nel melanoma. Hanno iniziato osservando cosa succede quando alle cellule manca una proteina nota come recettore della vitamina D (VDR). La vitamina D non può inviare segnali nelle cellule a meno che le cellule non abbiano VDR sulla loro superficie. È il legame della molecola di vitamina D al suo recettore di corrispondenza che rilascia il segnale nella cellula. Hanno studiato VDR in campioni di 703 tumori di melanoma umano e in altri 353 tumori di melanoma che si erano diffusi dal sito originale. Hanno anche cercato collegamenti tra l’attività del gene e altre caratteristiche, tra cui lo spessore dei tumori del melanoma e la velocità con cui sono cresciuti, insieme a eventuali alterazioni genetiche che potrebbero accompagnare una crescita più rapida del tumore.
A seguito di queste indagini, il team ha quindi utilizzato i topi per vedere come l’aggressività del melanoma ha risposto ai cambiamenti nei livelli di VDR. I risultati hanno mostrato che i tumori umani sono cresciuti più rapidamente quando la loro espressione genica VDR era bassa. Inoltre, questi tumori hanno mostrato una minore espressione nei geni che controllano i percorsi che promuovono l’attività immunitaria contro le cellule tumorali. I ricercatori hanno anche scoperto che un basso VDR nei tumori corrispondeva a una maggiore espressione di geni che promuovono la crescita e la diffusione del cancro. Un cluster genico particolarmente evidente è stato quello che controlla una via di segnalazione chiamata Wnt / β-catenina. Questo percorso ha molte funzioni cellulari, una delle quali è quella di promuovere la crescita. In un’ulteriore serie di esperimenti su topi con melanoma, i ricercatori hanno dimostrato che potevano ridurre l’attività del percorso Wnt / β-catenina aumentando l’espressione di VDR sulle cellule tumorali. Questa manipolazione ha anche ridotto le possibilità che il melanoma si diffonda ai polmoni degli animali. Quindi, per esaminare cosa succede nelle cellule prive di VDR, il team ha studiato il gene VDR che ha le istruzioni per produrre la proteina. I risultati rivelano un potenziale modo di usare la vitamina D per ridurre l’attività della via Wnt/β-catenina e quindi aiutare il sistema immunitario ad affrontare il cancro.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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