La progeria di Hutchinson (HGPS) è una condizione genetica rara: i pazienti hanno un’aspettativa di vita media di circa 15 anni, con una varietà di sintomi tra cui bassa statura, basso peso corporeo, perdita di capelli, ispessimento della pelle, problemi di accumulo di grasso, osteoporosi e malattie cardiovascolari, tipicamente un attacco di cuore, che è solitamente causa del decesso. La malattia dipende da specifiche mutazioni nel gene per la proteina Lamìn A, che portano alla produzione di una proteina più breve, disfunzionale che si accumula nelle cellule, in particolare nelle membrane che circondano il nucleo. Ciò causa la disorganizzazione della cromatina (il “packaging” attorno al DNA), la trascrizione deregolata, l’accumulo di danni al DNA e la proliferazione cellulare difettosa. Questo perchè la proteina Làmin A è una sorta di àncora per la cromatina non organizzata in cromosomi, come di regola nelle cellule che non si duplicano. Ed è anche un centro organizzativo per l’enzima Telomerasi, che protegge i cappucci dei cromosomi (telòmeri) e previene l’invecchiamento cellulare.
In un lavoro pubblicato l’anno scorso su Nature Communications, scienziati dell’Università di Cambridge forniscono dati preclinici che dimostrano che l’inibizione chimica o la deregolazione genetica dell’enzima N-acetiltransferasi 10 (NAT10) porta a guadagni significativi di salute e di durata della vita in un modello murino di HGPS. Analizzando in vitro le molecole candidate per un effetto sulle membrane nucleari in cellule umane derivate dal paziente HGPS, gli autori hanno precedentemente identificato una piccola molecola chiamata remodelin come un efficace agente migliorativo. Essa è simile al neuropatiazolo, un agente che induce le cellule staminali a differenziarsi in neuroni maturi. Hanno quindi identificato quale componente delle cellule era interessato da remodelin: un enzima chiamato NAT10, che modifica i residui di lisina nelle proteine, soprattutto quello dello scheletro cellulare. Il loro obiettivo era quello di portare questi risultati in un modello murino con lo stesso difetto genetico dei pazienti HGPS, per vedere se l’inibizione di NAT10, sia chimicamente mediante la somministrazione di remodelin o tramite manipolazione genetica, avesse potuto migliorare la malattia.
I risultati mostrano che questi approcci hanno effettivamente migliorato significativamente la salute dei topi malati, aumentato la loro durata di vita e ridotto gli effetti della mutazione HGPS attraverso una varietà di misure nei tessuti corporei e a livello cellulare. In parallelo, il team sta studiando gli effetti di remodelin sul tumore mammario e su quello epatico: hanno visto che l’enzima NAT10 conferisce resistenza ai farmaci antitumorali più utilizzati, come la doxorubicina. Per cui pensano che bloccare questo enzima con remodelin sia una strategia diversa dalle precedenti, che possa contrastare la resistenza dei tumori alla chemioterapia. Il professor Steve Jackson, caporicerca senior, ha commentato: “Siamo molto entusiasti della possibilità che i farmaci che hanno come target NAT10 possano essere testati in futuro su persone affette da progeria e da tumori. Mi piace descrivere questo approccio come un “riequilibrio verso lo stato sano”. Abbiamo studiato per la prima volta la biologia cellulare per capire in che modo la malattia colpisce le cellule, e quindi abbiamo usato quei risultati per identificare i modi per riequilibrare il difetto a livello dell’intero organismo”.
Che possa essere la chiave anche per una vita più lunga?
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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