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Asma resistente: adesso si guarda all’influenza genetica di variazioni enzimatiche

L’asma è una condizione cronica che provoca il restringimento delle vie aeree dei polmoni, il rivestimento delle vie aeree per infiammarsi e le cellule che rivestono le vie respiratorie per produrre più muco, rendendo difficile prendere abbastanza aria. Secondo il CDC, circa 25 milioni di persone negli Stati Uniti hanno l’asma, tra cui oltre sei milioni di bambini. L’asma rappresenta quasi due milioni di visite al pronto soccorso ogni anno. Un nuovo studio della Cleveland Clinic ha scoperto un’anomalia genetica associata a una scarsa risposta a un comune trattamento dell’asma. I risultati, pubblicati sulla rivista PNAS USA, hanno mostrato che i pazienti asmatici con la variante genetica hanno meno probabilità di rispondere ai glucocorticoidi e spesso sviluppano asma grave. I glucocorticoidi, che modulano la risposta infiammatoria sistemica, sono comunemente prescritti per il trattamento dell’asma grave. Tuttavia, fino ad ora gli scienziati non hanno capito perché molti pazienti non ne traggano beneficio. Rapporti precedenti hanno evidenziato alcuni meccanismi che implicano una resistenza nei meccanismi di spegnimento del fattore infiammatorio di trascrizione chiamato NF-kB. Questo è un regolatore immunitario che permette la sintesi di molte citochine infiammatorie, alcune delle quali sono proprio prodotte come mediatrici del fenomeno asmatico.

Questi nuovi risultati, invece, giustificano i test genetici e il trattamento personalizzato e forniscono informazioni importanti per identificare quali pazienti devono essere trattati con terapie diverse. Il team di ricerca, guidato da Nima Sharifi, MD, del Lerner Research Institute di Cleveland Clinic, ha identificato che la variante del gene HSD3B1 (1245A) è associata alla risposta glucocorticoide e può essere clinicamente utile per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare di altri trattamenti. Nello studio, il Dr. Sharifi e i suoi collaboratori hanno analizzato retrospettivamente l’associazione tra genomi dei pazienti e funzione polmonare in oltre 500 pazienti asmatici che hanno ricevuto un trattamento orale giornaliero con glucocorticoidi o nessun trattamento con glucocorticoidi. Hanno scoperto che una modifica al gene HSD3B1 – in particolare la variante HSD3B1 (1245A) – è associata a scarsa funzionalità polmonare e resistenza al trattamento con glucocorticoidi. L’analisi ha rivelato che tra i pazienti trattati con glucocorticoidi, quelli con la variante avevano una funzione polmonare più scarsa rispetto a quelli che non presentavano l’anomalia genetica, suggerendo che contribuisce alla resistenza e aiuta a guidare la progressione verso l’asma grave.

Precedenti studi hanno dimostrato che HSD3B1 codifica un enzima che converte gli ormoni meno attivi chiamati androgeni in androgeni più potenti. Questo enzima agisce anche su altri steroidi ed è coinvolto nella regolazione di alcuni aspetti degli steroidi sessuali. Dal momento che agisce anche sull’aldosterone, è stato affermato che HSD3B1 regola la pressione sanguigna. Joe Zein, MD, primo autore dello studio e pneumologo presso l’Istituto Respiratorio della Cleveland Clinic, ha commentato: “Mentre sono necessarie ulteriori ricerche, il team sospetta che l’effetto di HSD3B1 (1245A) sulla funzione polmonare possa essere attribuito all’inibizione di questo. Il nostro studio è il primo a fornire prove genetiche che suggeriscono che le varianti legate alla sintesi degli androgeni influenzano la resistenza al trattamento dei glucocorticoidi nell’asma. Questi risultati ci forniscono importanti nuove informazioni che possono portare a trattamenti più personalizzati per i pazienti asmatici e la capacità di prevenire lo sviluppo di malattie gravi”. Il Dr. Zein lavora al Cleveland Clinic Asthma Center, che fornisce un approccio globale alla gestione e alla cura dell’asma insieme a ricerche innovative, offrendo ai pazienti l’accesso ai più avanzati test diagnostici e trattamenti innovativi.

La Dr.ssa Sharifi, invece, ha studiato a fondo il ruolo dell’HSD3B1 nel carcinoma della prostata. Nel 2013, ha fatto la scoperta fondamentale che le cellule tumorali della prostata con la variante HSD3B1 (1245C) sopravvivono alla terapia di deprivazione di androgeni (antagonisti degli androgeni come l’enzalutamide), la prima possibilità terapeutica contro il cancro alla prostata. Questo perché il tumore produce i propri androgeni. Da questa unione di idee, il team di ricerca ha prodotta una unificazione che ha permesso di applicare le precedenti scoperte ad un tema diverso, ovvero dai tumori all’asma. Se verrà sviluppata una modalità di testare la presenza della variante enzimatica, si potrà intervenire sui portatori tramite una terapia personalizzata che eviterà l’utilizzo inutile di cortisonici, verso un approccio più mirato ed efficace.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Zein J et al., Sharifi N. Proc Natl Acad Sci USA. 2020 Jan 13. 

Hua G, Zein N, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Jul 9. 

DeBoer MD et al. BMC Pulm Med. 2018 Apr 10; 18(1):58. 

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