La miopatia miotubulare è una grave malattia genetica che porta alla paralisi muscolare dalla nascita. Il 90% dei bambini affetti non vive fino a due anni. La malattia colpisce il cromosoma X in uno su 50.000 neonati maschi; Solo i ragazzi sono colpiti dalla miopatia miotubulare, poiché il secondo cromosoma X nelle ragazze generalmente compensa la possibile mutazione del primo. Sebbene attualmente non esistano trattamenti, i ricercatori dell’Università di Ginevra (UNIGE), Svizzera, che lavorano in collaborazione con l’Università di Strasburgo, in Francia, hanno identificato due anni fa una molecola che non solo riduce notevolmente la progressione della malattia, ma aumenta anche l’aspettativa di vita nei modelli animali di un fattore sette. Poiché la molecola – nota come tamoxifene – è già utilizzata per il cancro al seno, i ricercatori sperano di avviare presto una sperimentazione clinica in modo che i pazienti possano ricevere il farmaco. Sebbene non esista un trattamento per questo difetto genetico, attualmente sono in corso preziose ricerche sulla terapia genica. Ma ci vorranno anni prima che possiamo giungere a una conclusione sull’efficacia degli studi clinici. Ecco perché ci siamo rivolti a una molecola che è già autorizzata per altri trattamenti nell’uomo, nella speranza di trovare un modo più rapido per contrastare questa malattia potenzialmente letale.
La miopatia miotubulare è causata dalla mancanza di miotubularina, un enzima che trasforma i messaggeri lipidici. Senza di essa, la proteina nota come dinamina-2 si accumula e provoca atrofia muscolare. Nella ricerca di una cura, uno dei viali esplorati da diversi gruppi – compresi i colleghi dell’UNIGE a Strasburgo – è quello di colpire la dinamina-2, che è modulata dal tamoxifene. I ricercatori si sono concentrati sul tamoxifene, che è stato usato per molti anni per curare il cancro al seno, perché la molecola ha diverse proprietà interessanti per proteggere le fibre muscolari: è antiossidante, antifibrotico e protegge i mitocondri, sebbene gli interi meccanismi siano ancora oscuri. In uno studio precedente, il team ha usato il tamoxifene contro la distrofia muscolare di Duchenne, che è anche una malattia muscolare ereditaria che colpisce uno su 3.500 ragazzi, dove l’aspettativa di vita è di 30 anni. I risultati sono stati eccellenti e anche una sperimentazione clinica è in corso. Questo è il motivo per cui gli scienziati hanno esaminato la molecola nel tentativo di combattere la miopatia miotubulare, che – sebbene porti anche alla paralisi muscolare – non ha gli stessi meccanismi d’azione della cugina Duchenne.
Gli scienziati hanno somministrato il tamoxifene per via orale su base giornaliera a topi malati con gli stessi sintomi dei bambini affetti, mescolandolo con il loro cibo. Sono state testate tre dosi: 0,03 milligrammi per chilogrammo, 0,3 milligrammi per chilogrammo e 3 milligrammi per chilogrammo. La dose più elevata corrisponde a quella utilizzata per il trattamento del carcinoma mammario nelle donne, se si considerano le differenze metaboliche tra topo e uomo. I risultati ottenuti dal gruppo di ricerca non hanno lasciato spazio a discussioni. Un topo malato non trattato è vissuto in media per 45 giorni. Con la dose più bassa, l’aspettativa di vita media era di 80 giorni, aumentando a 120 giorni con la dose intermedia. Ma con la dose maggiore, l’aspettativa di vita è salita in media a 290 giorni, sette volte più alta rispetto a un topo non trattato. Alcuni sono sopravvissuti per oltre 400 giorni! Inoltre, il progresso della paralisi è stato rallentato enormemente o addirittura completamente fermato. La forza muscolare è stata triplicata ed è stato possibile recuperare il 60% del deficit muscolare tra un topo sano e un topo malato. Gli scienziati hanno iniziato il trattamento quando i topi hanno sviluppato i primi sintomi, vale a dire la paralisi degli arti posteriori a circa tre settimane. Tuttavia, non hanno escluso che la somministrazione anticipata del farmaco potrebbe essere più efficace contro la debolezza muscolare.
Parallelamente a questo studio, un team dell’Ospedale pediatrico di Toronto ha testato il farmaco anche su topi più giovani e la malattia non si è sviluppata. Il problema è che nell’uomo, la miopatia miotubulare inizia durante lo sviluppo del feto, quindi è difficile sapere se la totale assenza di paralisi potrebbe essere raggiunta se questa molecola viene somministrata dopo la nascita. I ricercatori UNIGE continueranno a esplorare i molteplici usi del tamoxifene per il trattamento di malattie muscolari genetiche. Proveranno a combinarlo con altre molecole autorizzate o nella fase finale dello sviluppo clinico. L’obiettivo sarà trovare trattamenti che possano essere rapidamente immessi sul mercato.
- a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
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