Il diabete si verifica quando non ci sono abbastanza cellule beta nel pancreas o quando quelle cellule beta secernono troppo poca insulina. Circa 30 milioni di persone negli Stati Uniti hanno il diabete e circa 60 milioni in più vivono con il prediabete. Il diabete può portare a gravi complicazioni mediche: infarto, ictus, insufficienza renale, cecità e amputazione degli arti. Nel diabete di tipo 1, il sistema immunitario attacca erroneamente e distrugge le cellule beta. Una carenza di cellule beta funzionanti è anche un importante contributo al diabete di tipo 2, il tipo più comune di diabete. Pertanto, lo sviluppo di farmaci che possono aumentare il numero di cellule beta sane è una priorità fondamentale nella ricerca sul diabete. I ricercatori della Icahn School of Medicine di Mount Sinai hanno scoperto una nuova combinazione di due classi di farmaci che, insieme, causano il più alto tasso di proliferazione mai osservato nelle cellule beta umane adulte, le cellule del pancreas che producono insulina, senza danneggiare la maggior parte altre cellule del corpo. Il risultato è un passo importante verso un trattamento del diabete che ripristina la capacità del corpo di produrre insulina. La scoperta ha riguardato un tipo di farmaco noto per la proliferazione delle cellule beta e un altro che è già ampiamente utilizzato nelle persone con diabete. Insieme, hanno causato la proliferazione delle cellule ad un tasso del 5-6% al giorno. Lo studio è stato pubblicato online su Science Translational Medicine.
Nel 2015, il Dr. Stewart e il suo team hanno pubblicato un articolo su Nature Medicine che mostrava che l’armina, un farmaco che inibisce la chinasi 1A (DYRK1A) a doppia specificità, regolata dalla tirosina, induceva la replicazione delle cellule beta umane adulte. In quello studio, il suo team ha anche scoperto che il trattamento naturale con alcaloidi e l’armina ha portato al normale controllo della glicemia e alla proliferazione nelle cellule beta umane nei topi diabetici, le cui cellule beta sono state sostituite con un piccolo numero di cellule beta umane trapiantate. Mentre questo è stato un grande progresso, il tasso di proliferazione è stato inferiore al necessario per espandere rapidamente le cellule beta nelle persone con diabete. Questo articolo si basa su uno studio che il suo team ha pubblicato su Cell Metabolism nel dicembre 2018 dove hanno scoperto che gli inibitori del DYRK1A combinato con un altro farmaco che inibisce la trasformazione dei membri della superfamiglia beta fattore di crescita (TGFβSF), noto anche come una famiglia di proteine con vari processi biologici come la crescita, lo sviluppo, l’omeostasi dei tessuti e il sistema immunitario, potrebbe far proliferare le cellule beta ad un tasso di 5 -8% al giorno. Tuttavia, secondo il Dr. Stewart, i TGFβSF avrebbero probabilmente effetti collaterali su altri organi del corpo che impedirebbero l’uso clinico. La prossima sfida consisteva nello sviluppo di metodi per indirizzare i farmaci rigenerativi alle cellule beta evitando al contempo altre cellule e organi del corpo in cui potrebbero provocare effetti avversi.
In quest’ultima ricerca, il Dr. Stewart e il suo team hanno combinato inibitori del DYRK1A come l’armonia con una classe di farmaci beta-targeting cellulari, noti anche come agonisti del GLP1R, che sono già ampiamente utilizzati nelle persone con diabete di tipo 2. Nelle cellule beta di persone normali e diabetiche di tipo 2, sia nei piatti di coltura tissutale che nelle cellule beta umane trapiantate in topi, hanno mostrato che combinare l’armina (o qualsiasi altro inibitore DYRK1A) con uno qualsiasi dei molti farmaci agonisti GLP1R attualmente in uso il mercato del diabete produce alti tassi di replicazione delle cellule beta umane e lo fa in modo altamente selettivo per la cellula beta. Il Dr. Stewart ha commentato: “Sappiamo che un percorso critico per guidare una cura per il diabete di tipo 1 include il trapianto di cellule beta che producono insulina nelle persone o allettante le loro cellule beta esistenti per iniziare a moltiplicarsi. La bellezza qui è che la combinazione di inibitori DYRK1A con agonisti GLP1R raggiunge il più alto tasso possibile di replicazione delle cellule beta umane, e lo fa in un modo altamente specifico. L’uso di GLP1R offre un mezzo per aumentare l’effetto, migliorando al contempo la sicurezza di questo tipo di farmaco. Questo è un progresso importante nel campo del diabete perché potremmo aver trovato un modo per convertire una classe ampiamente usata di farmaci per il diabete in un potente trattamento rigenerativo di cellule beta umane per tutte le forme di diabete”.
Ha continuato e poi ha concluso: “Siamo molto entusiasti di questa nuova combinazione di farmaci perché per la prima volta in assoluto, siamo in grado di vedere i tassi di replicazione delle cellule beta umane che sono sufficienti per ricostituire la massa di cellule beta negli esseri umani con diabete. Nessuno dei farmaci per il diabete attualmente sul mercato può indurre la rigenerazione delle cellule beta nelle persone con diabete. Parallelamente al nostro lavoro qui sul Monte Sinai, altri ricercatori stanno studiando il trapianto pancreatico, il trapianto di cellule beta e la sostituzione delle cellule staminali di cellule beta per le persone con diabete, ma nessuno di questi approcci è ampiamente utilizzato. Questa è una scoperta molto eccitante nel campo del diabete ed è un prossimo passo chiave nello sviluppo di farmaci per questa malattia; e promette davvero per così tante persone. I prossimi obiettivi del progetto sono di eseguire studi a lungo termine su animali trapiantati con beta umano cellule, e per determinare se eventuali cellule o organi nel corpo diversi dalle cellule beta sono influenzati dalla nuova combinazione di farmaci”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Ackeifi C et al., Stewart AF. Sci Transl Med. 2020 Feb 12; 12(530).
Ackeifi C et al., Stewart AF, Wang P. JCI Insight 2020 Jan 16; 5(1).
Wang P et al., Stewart AF. Cell Metab. 2019 Mar; 29(3):638-52.
Kumar K et al. Eur J Med Chem. 2018 Sep 5; 157:1005-1016.
