Cambiare ciò che i mitocondri delle cellule cardiache consumano per l’energia potrebbe aiutare il cuore a rigenerarsi quando le cellule muoiono. Questa è la conclusione di un nuovo studio diretto dal ricercatore medico Phes Hesham Sadek. La scoperta, pubblicata nell’ultimo numero di Nature Metabolism, potrebbe aprire strade completamente nuove per il trattamento di una varietà di condizioni in cui il muscolo cardiaco viene danneggiato, tra cui l’insufficienza cardiaca causata da virus, tossine, ipertensione o attacchi di cuore. Gli attuali trattamenti farmaceutici per l’insufficienza cardiaca – inclusi ACE-inibitori e beta-bloccanti – si concentrano sul tentativo di fermare un circolo vizioso di perdita di muscolo cardiaco poiché lo sforzo danneggia ulteriormente il rimanente muscolo cardiaco, causando la morte di più cellule. Non esistono trattamenti per rigenerare il muscolo cardiaco. Nove anni fa, Sadek e i suoi colleghi hanno scoperto che i cuori dei mammiferi possono rigenerarsi se danneggiati nei primi giorni di vita, stimolati dalla divisione dei cardiomiociti, le cellule responsabili della forza contrattile di un cuore. Tuttavia, questa capacità viene completamente persa da 7 giorni, una brusca svolta in cui la divisione di queste cellule rallenta drasticamente. In poche parole, passano da un potenziale replicante a un impegno irreversibile chiamato differenziazione terminale.
Ricerche successive hanno dimostrato che questo cambiamento nella capacità rigenerativa sembra derivare, almeno in parte, dal danneggiamento dei radicali liberi generati da organelli noti come mitocondri, che alimentano le cellule. Questi radicali liberi danneggiano il DNA delle cellule, un fenomeno chiamato danno al DNA, che li spinge a smettere di dividersi. Il cambiamento nella produzione di radicali liberi sembra essere stimolato da un cambiamento nel consumo di energia dei mitocondri nei cardiomiociti. Sebbene i mitocondri facciano affidamento sul glucosio nell’utero e alla nascita, nei giorni successivi alla nascita passano agli acidi grassi per utilizzare queste molecole ad alta energia nel latte materno. Il team si chiedeva se forzare i mitocondri a continuare a consumare glucosio potesse ostacolare il danno al DNA e, a sua volta, estendere la finestra per la rigenerazione delle cellule cardiache. Per testare questa idea, i ricercatori hanno provato due diversi esperimenti. Nel primo, hanno seguito cuccioli di topo le cui madri sono state geneticamente modificate per produrre latte materno a basso contenuto di grassi e che si sono nutriti di cibo a basso contenuto di grassi dopo lo svezzamento. I ricercatori hanno così scoperto che i cuori di questi roditori mantenevano la capacità rigenerativa settimane più tardi del normale, con i loro cardiomiociti che continuavano ad esprimere i geni associati alla divisione cellulare.
La loro “finestra di rigenerazione” diventava significativamente più lunga rispetto a quelli alimentati con una dieta a base di cibo normale e latte. Tuttavia, questo effetto non è durato fino all’età adulta: i loro fegati alla fine hanno compensato il deficit sintetizzando i grassi che mancavano alla loro dieta, il che riduceva significativamente la capacità rigenerativa dei loro cuori. Nel secondo esperimento, i ricercatori hanno creato animali geneticamente modificati, in cui hanno eliminato un enzima chiamato piruvato deidrogenasi chinasi 4 (PDK4), necessario ai mitocondri delle cellule cardiache per estrarre energia dagli acidi grassi. Quando i ricercatori hanno consegnato un farmaco per disattivare la produzione di PDK4, i cardiomiociti degli animali sono passati al consumo di glucosio anziché di acidi grassi, anche in età adulta. Dopo che i ricercatori hanno simulato un attacco di cuore, questi animali hanno sperimentato un miglioramento della funzione cardiaca, che è stato accompagnato da marcatori nell’espressione genica che hanno suggerito che i loro cardiomiociti si stavano ancora dividendo attivamente.
Il Dr. Sadek ha osservato: “Questi risultati forniscono la prova del principio secondo cui è possibile riaprire la finestra per la rigenerazione delle cellule cardiache manipolando i mitocondri dei cardiomiociti che consumano energia. Alla fine potrebbe essere possibile sviluppare farmaci che cambiano ciò che mangiano i cardiomiociti per dividerli di nuovo, invertendo l’insufficienza cardiaca e rappresentando una vera cura”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Nakada Y et al. Circulation. 2019 Feb 26; 139(9):1237-39.
Lázár E et al. Eur Heart J. 2017 Aug 7; 38(30):2333-2342.
Elhelaly WM et al. Front Cell Dev Biol. 2016 Dec 15; 4:137.
Kimura W et al. Antioxid Redox Signal. 2014; 21(11):1660.
