La malattia di Huntington è una delle oltre 40 malattie neurodegenerative causate da mutazioni dell’espansione del DNA in geni specifici. Le insolite strutture del DNA, chiamate DNA scivolato, sono formate dalle ripetizioni e i livelli di DNA scivolato sono maggiori nei tessuti interessati che hanno ripetute espansioni, causando mutazioni più gravi. Le malattie neurodegenerative, come la malattia di Huntington e la distrofia miotonica, sono spesso indicate come malattie ripetitive del DNA, chiamate a causa di lunghe sequenze ripetute nel DNA dei pazienti. L’aumento della lunghezza di espansione ripetuta nei tessuti interessati contribuisce alla precoce insorgenza della malattia e peggiora la progressione e la gravità della malattia nel tempo. In uno studio internazionale pubblicato nell’edizione online di Nature Genetics del 14 febbraio, gli scienziati dell’Hospital for Sick Children (SickKids), in Canada, insieme ai team di ricerca dell’Università di Osaka, in Giappone, hanno rivelato la capacità di invertire questa lunghezza di mutazione ripetuta nel cervello di un modello murino con la malattia di Huntington. Il team ha scoperto un composto che prende di mira l’insolita struttura del DNA e ha dimostrato di invertire ripetute espansioni con effetti fuori bersaglio non rilevabili.

Lo studio ha trovato prove del fatto che il composto molecolare chiamato naftiridina-azaquinolone (NAZQ) è in grado di riconoscere il DNA scivolato e invertire la mutazione, causando essenzialmente una contrazione dell’espansione. In laboratorio, il team di ricerca è stato in grado di ridurre con successo le ripetute espansioni nel cervello del modello murino di una malattia di Huntington, nonché nelle cellule estratte dai tessuti di soggetti affetti dalla malattia di Huntington. Fondamentale per i risultati è stato che non sono stati rilevati effetti off-target in nessun’altra parte del DNA, il che suggerisce un’alta specificità del composto per il gene della malattia. Questo è importante per qualsiasi trattamento, poiché gli effetti fuori bersaglio potrebbero essere dannosi. Il Dr. Christopher E. Pearson, scienziato senior di SickKids in Genetica e biologia del genoma, e ricercatore capo dello studio, ha spiegato: “Abbiamo scoperto che prendere di mira le insolite strutture a DNA scivolato, che sono fondamentali per le mutazioni in corso nei tessuti dei pazienti, ci hanno permesso di invertire la dimensione delle mutazioni di espansione ripetuta. Poiché le espansioni più lunghe nel tempo sono direttamente associate a malattie più gravi, i nostri risultati offrono speranza per la capacità di ritardare l’insorgenza di Huntington e rallentarne la progressione”.

Il dottor Pearson, che è anche professore presso il Dipartimento di Genetica molecolare presso l’Università di Toronto e detiene una Cattedra di ricerca canadese sull’Instabilità del genoma associato alle malattie, ha fatto un esempio: “Questa è la prima prova per una piccola molecola che può indurre contrazioni di espansioni che causano malattie in vivo in una regione cerebrale colpita. Considerate il gene come una frase che recita: “Il gatto mangia il topo bianco”. Nell’Huntington il gene codifica per “Il gatto mangia il topo bianco bianco bianco bianco bianco bianco”. Più unità “bianco” portano a malattia più grave. Ora siamo in grado di ridurre il numero di unità “bianco”, così che il gene non codifichi quelle unità extra. Fino ad ora, abbiamo solo sognato di trovare un composto come questo. Quando abbiamo iniziato la ricerca di espansioni CAG ripetute a metà degli anni ’90, erano note solo tre malattie causate da loro. Ora sappiamo che sono coinvolte quasi 50 malattie. I nostri risultati suggeriscono che NAZQ potrebbe essere una possibile terapia farmacologica per le persone che ereditano la malattia da un genitore. Applicando questo composto alle cellule oppure ai tessuti con ripetute espansioni, potrebbero sia bloccare le espansioni sia dare il via alle contrazioni dei geni mutanti”.

La scoperta del team rivela una nuova strada attraverso la quale le malattie di Huntington e altre, come la distrofia miotonica, potrebbero essere trattate da altri composti diretti alle ripetizioni mutanti che causano quelle malattie. Considera che questo studio si basa su un decennio di ricerca collaborativa tra ricercatori canadesi e giapponesi. La molecola NAZQ è stata sviluppata dal professor Kazuhiko Nakatani dell’Istituto di ricerca scientifica e industriale dell’Università di Osaka e il suo laboratorio sta lavorando su composti per colpire altre malattie con sequenze ripetute.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Nakamori M et al. Nat Genet. 2020 Feb; 52(2):146-159.

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