I ricercatori dell’Università del Wisconsin-Madison hanno identificato un nuovo modo in cui le comuni muffe di Aspergillus possono indurre l’asma, attaccando prima la barriera protettiva dei tessuti in profondità nei polmoni. L’Aspergillus è ovunque e inaliamo le spore con ogni respiro che facciamo. Il team ha iniziato a capire come questi stampi altrimenti innocui sensibilizzino alcuni individui a sviluppare una risposta forte e asmatica alle loro spore. Sia nei topi che nell’uomo, una risposta particolarmente forte a questo danno iniziale è stata associata allo sviluppo di una reazione eccessiva alla futura esposizione alla muffa e alle caratteristiche delle vie aeree ristrette dell’asma. Il lavoro fornisce una nuova strada di ricerca per comprendere e potenzialmente prevenire lo sviluppo dell’asma, che colpisce 25 milioni di americani. Le sensibilità alla muffa rappresentano da un quarto alla metà delle risposte all’asma, quindi impedire all’organismo di stabilire reazioni allergiche alla muffa potrebbe ridurre significativamente il carico della malattia. Bruce Klein e il ricercatore post dottorato Darin Wiesner, UW-Madison, professore di pediatria, medicina, microbiologia medica e immunologia, hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Cell Host and Microbe. Hanno collaborato con ricercatori dell’Università di Chicago, dell’Università del Minnesota e della Harvard Medical School per completare il lavoro.

Gli enzimi digestivi della muffa erano un bersaglio naturale. Le muffe secernono questi enzimi per digerire le proteine ​​nel loro ambiente mentre si nutrono di materia in decomposizione. Uno di questi enzimi, una proteasi chiamata Alp1 o Asp f13, è un noto allergene polmonare ed è secreto in grandi quantità dalle muffe di Aspergillus. Ma come Alp1 induca l’asma è un mistero da anni. Darin Wiesner, ricercatore post-dottorato presso UW-Madison, ha studiato se Alp1 potesse innescare una serie di noti percorsi di risposta allergica nel corpo. Ma non riuscì a trovare alcuna prova che Aspergillus Alp1 attivasse queste risposte allergiche, che sono spesso innescate per rispondere a firme uniche di microrganismi dannosi, come i patogeni. L’idea che questi funghi onnipresenti che non siano patogeni primari avrebbe potuto sviluppare componenti altamente specifici non sembrava avere senso. Quindi sembrava più ragionevole che queste proteasi si inalino nei polmoni solo per causare danni. E la prima cosa con cui interagiscono quando entrano nei polmoni sia dell’uomo che dei topi sono le cellule epiteliali. Così Wiesner è andato alla ricerca di quale dei 10 tipi di cellule che compongono la superficie polmonare, ha risposto in modo più forte al danno Alp1. Si concentrò su quelle note come cellule claviformi.

Le cellule claviformi risiedono principalmente nei bronchioli, i più piccoli passaggi delle vie aeree vicino a dove vengono scambiati i gas con il sangue. Le cellule del club sono note per aver cercato di eliminare gli inquinanti dai polmoni, quindi ha avuto un ruolo nel rispondere agli assalti ambientali come le muffe. Come tutte le cellule polmonari, le cellule del club si legano strettamente ai loro vicini per formare una barriera tra i polmoni e il resto del corpo. Queste connessioni sono fatte di proteine, che Alp1 è progettato per attaccare e digerire. Wiesner ha scoperto che l’esposizione dei topi all’Alp1 ha causato la perdita della barriera polmonare, la prova che Alp1 ha interrotto queste giunzioni cellulari. Nel cercare il modo in cui il corpo ha percepito questa barriera danneggiata, il team di Klein si è rivolto allo studio Childhood Origins of Asthma, che hanno seguito centinaia di bambini per anni per identificare le cause genetiche e ambientali dell’asma. Hanno scoperto che una mutazione vicino a un gene noto come TRPV4, che aumenta la quantità di proteina TRPV4 prodotta dall’organismo, era associata all’asma sensibile alla muffa nei bambini. I topi producono anche TRPV4 e quando il team ha eliminato il gene nelle cellule claviformi del topo, erano molto meno sensibili all’Alp1. Quando indusse tali cellule a produrre più TRPV4, i topi erano ipersensibili all’enzima della muffa.

Il canale TRPV4 rileva i cambiamenti fisici in una cellula e libera un’ondata di calcio, che viene quindi rilevata da altri componenti cellulari. Il calcio è un segnale cellulare comune, ma ci sono state poche prove del calcio che ha avuto un ruolo nella produzione di asma in passato. Il team ora crede che Alp1 attacca le giunture tra le cellule polmonari, il che deforma le cellule. TRPV4 rileva quel movimento e segnala per aiutare a riparare il danno alla barriera importante del polmone. Nei topi o nell’uomo con TRPV4 extra, quella risposta è abbastanza forte da suscitare una reazione eccessiva dal corpo. Quella risposta eccessiva spinge i polmoni a rispondere troppo forte la prossima volta che incontrano Alp1. L’infiammazione che ne risulta viene avvertita come l’asma. Questo studio è il primo a implicare la via del calcio-TRPV4 nello sviluppo dell’asma, che potrebbe fornire nuove linee produttive di indagine per calmare e prevenire la risposta asmatica alle muffe. Esistono farmaci che possono bloccare questa via del calcio, ma mirarli alle cellule giuste al momento giusto per impedire ai polmoni di reagire in modo eccessivo alle muffe innocue richiederebbe molto più lavoro. Il Dr. Wiesner ritiene che i precedenti studi farmacologici abbiano avuto risultati deludenti, ma quelli sono stati approcci grezzi in cui si somministrano semplicemente farmaci bloccanti dei canali del calcio che bloccherebbero tutti i canali del calcio nelle vie aeree.

Ora, invece, egli suggerisce che il targeting di quei farmaci su una specifica cellula, potrebbe dare la specificità necessaria per colpire solo la risposta negativa dannosa che porta all’asma.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wiesner DL et al., Klein BS. Cell Host Microbe. 2020 Feb 27. 

Redes JL, Basu T et al. Immunohorizons 2019; 3(8):368-377. 

Basu T et al. J Allergy Clin Immunol. 2018 Jan; 141(1):423-425.