Introduzione

La Febbre della Valle del Rift è una zoonosi virale acuta identificata per la prima in Kenya nel 1931. Questa malattia trasmessa dalle zanzare colpisce soprattutto gli animali, ma infetta anche l’uomo. E’ frequente in Africa e si è recentemente diffusa in Arabia Saudita e Yemen. La stragrande maggioranza delle infezioni umane deriva da contatto diretto o indiretto con sangue o organi di animali infetti. Tale contatto può verificarsi durante la cura, l’assistenza al parto o la macellazione di animali infetti, l’eliminazione di carcasse o feti e forse dalla ingestione di latte crudo. L’infezione umana può anche avvenire dalla puntura di zanzare infette (Aedes e Culex). Alcune categorie occupazionali, come allevatori, pastori, macellai e veterinari, presentano un rischio maggiore di contrarre l’infezione. Mentre la maggior parte dei casi umani sono relativamente miti, una piccola percentuale di pazienti sviluppa una forma molto più grave di malattia che si manifesta con una o più di tre distinte sindromi: malattia oculare, meningoencefalite e febbre emorragica virale.

Epidemiologia e trasmissione

La malattia viene trasmessa all’uomo da varie specie di zanzare (Aedes, Culex) e da altri insetti ematofagi che compiono il loro pasto di sangue sia sugli uomini che sugli animali. Sono coinvolti sia insetti a ciclo diurno, che insetti che pungono nelle ore di oscurità e semioscurità. Il serbatoio della Febbre della Rift Valley è rappresentato dal bestiame o da animali selvatici che vivono in prossimità degli insediamenti umani; la Febbre della Rift Valley è quindi una zoonosi (infezione o malattia infettiva che può essere trasmessa, in condizioni naturali, tra animali vertebrati ed esseri umani). La trasmissione dell’infezione da animale a persona generalmente avviene nel corso delle pratiche di accudimento del bestiame:

• attraverso la manipolazione dei tessuti animali durante la macellazione, l’assistenza alla nascita di animali, nel corso di procedure veterinarie, o nello smaltimento di carcasse o feti. Alcune categorie professionali, quali pastori, agricoltori, macellai e veterinari sono a più alto rischio di infezione.
• attraverso l’inoculazione (una ferita con un coltello infetto o contatto con ferite)
• attraverso l’inalazione di aerosol prodotti durante la macellazione di animali infetti. La modalità di trasmissione per aerosol ha portato anche ad infezioni nel personale di laboratorio.
• ingerendo il latte non pastorizzato o crudo di animali infetti (ci sono evidenze).

Inoltre, le persone possono infettarsi tramite la puntura di varie specie di zanzare (Aedes, Culex) infette e, molto raramente, da altri insetti ematofagi, che compiono il loro pasto di sangue sia sugli uomini che sugli animali. Sono coinvolti sia insetti a ciclo diurno, che insetti che pungono nelle ore di oscurità e semioscurità. Il virus può essere trasmesso dalle zanzare femmina alle uova (trasmissione verticale), dove rimane infettivo per diversi anni. Non è stata documentata la trasmissione da persona a persona e non è stata segnalata la trasmissione in operatori sanitari se attuate le misure per il controllo delle infezioni.

Il virus RFV

La febbre della Valle del Rift è causata da un virus del genere Phlebovirus, uno dei cinque generi nella famiglia Bunyaviridae. Il virus è stato identificato nel 1931 nel corso di un’indagine su un’epidemia di pecore in una fattoria nella Valle del Rift in Kenya. Il nome fleobovirus deriva dal fatto che la maggior parte dei virus di questo genere sono trasmessi da flebotomine flebotomi. La RVFV è un’eccezione notevole perché viene trasmessa principalmente dalle zanzare. Tutti i bunyavirus, compreso l’RVFV, contengono un genoma tripartito costituito da 3 segmenti di RNA a filamento singolo a polarità negativa. I segmenti del genoma sono chiamati creativamente grande (L), medio (M) e piccolo (S). Il segmento L codifica per la proteina della polimerasi virale.

Il segmento M codifica per le glicoproteine ​​(Gn e Gc), nonché per una proteina non strutturale denominata NSm. Entrambi i segmenti L e M utilizzano una strategia di codifica di senso negativo. Al contrario, i flebovirus utilizzano una strategia di codifica ambisense per il segmento S. La nucleoproteina (N) è codificata con polarità negativa sul segmento S, mentre una seconda proteina non strutturale, NSs, è codificata con polarità positiva. I nucleocapsidi sono costituiti dalla nucleoproteina virale (N) multiplexata con ciascun segmento di RNA. Le cellule vengono infettate con RVFV dall’endocitosi mediata dal recettore, seguita dalla fusione mediata dal pH delle membrane endosomiali del virus per rilasciare i nucleocapsidi nel citoplasma cellulare.

La trascrizione, la traduzione e la replicazione del genoma avvengono nel citoplasma. Un aspetto unico del ciclo di vita di RVFV e altri bunyavirus è che le particelle virali mature si assemblano e germogliano dall’apparato di Golgi in alcuni tipi di cellule. L’analisi della sequenza genomica dei ceppi ottenuti tra il 1944 e il 2007 rivela una divergenza di sequenza relativamente bassa (5%). Esistono almeno sette lignaggi genetici, ma il lignaggio non è correlato all’origine geografica, indicando che esiste un sostanziale movimento regionale dei genotipi. Esistono prove genetiche per il riassortimento dei segmenti virali in natura ma nessuna indicazione di ricombinazione.

Forma cliniche

Forma lieve

Il suo periodo di incubazione varia da 2 a 6 giorni. Le persone infette o sono asintomatiche o sviluppano una forma lieve di malattia caratterizzata da una sindrome febbrile con improvvisa comparsa di febbre simil-influenzale, dolori muscolari, dolori articolari e mal di testa. Alcuni pazienti presentano rigidità nucale, sensibilità alla luce, perdita di appetito e vomito; in questi pazienti la malattia, nelle sue fasi iniziali, può essere scambiata per meningite. I sintomi solitamente durano da 4 a 7 giorni, dopo di che la risposta immunitaria è rilevabile con la comparsa di anticorpi e il virus gradualmente scompare dal sangue.

Forma grave

Le infezioni da RVFV possono determinare un’ampia gamma di caratteristiche cliniche, che variano da una malattia febbrile indifferenziata asintomatica (30-60%) di una settimana, allo sviluppo grave di febbre emorragica, encefalite, retinite e potenzialmente morte, con una stima complessiva tasso di mortalità tra lo 0,5 e il 2%. Mentre il decorso più frequente della malattia è una malattia febbrile autolimitante, sono stati segnalati focolai di RVF che hanno coinvolto decine di migliaia di pazienti. Durante l’epidemia del 1977-1978 in Egitto, si stima che si siano verificati circa 200.000 casi umani con 600 decessi e che si siano verificate 27.500 infezioni da RVFV durante l’epidemia del 1997-1998 nel distretto di Garissa in Kenya.

Mentre la maggior parte dei casi umani sono relativamente miti, una piccola percentuale di pazienti sviluppa una forma molto più grave di malattia. Si presenta di solito come una o più di tre distinte sindromi: (occhio) malattia oculare (0,5-2% dei pazienti), meningoencefalite (meno dell’1%) o febbre emorragica (meno dell’1%). Il tasso totale di mortalità è vario tra le diverse epidemie ma, nel complesso, è inferiore all’1% in quelli documentati. La maggior parte dei decessi occorrono in pazienti che sviluppano la forma di ittero emorragico.

• Forma oculare: in questa forma di malattia, i sintomi usuali associati alla forma lieve di malattia sono accompagnati da lesioni retiniche. La comparsa delle lesioni agli occhi avviene di solito da una a tre settimane dopo la comparsa dei primi sintomi. I pazienti di solito riferiscono visione offuscata o diminuita. La malattia può risolversi senza effetti duraturi da 10 a 12 settimane. Tuttavia, quando le lesioni si verificano nella macula, nel 50% dei pazienti si presenta perdita permanente della vista. Il decesso di pazienti con la sola forma oculare della malattia è raro.
• Meningoencefalite: l’inizio della forma meningoencefalite della malattia di solito si verifica 1-4 settimane dopo che compaiono i primi sintomi di RVF. I segni clinici sono mal di testa intenso, perdita di memoria, allucinazioni, confusione, disorientamento, vertigini, convulsioni, letargia e coma. Le complicanze neurologiche possono presentarsi più tardi (dopo oltre 60 giorni). Il tasso di mortalità nei pazienti con soltanto questa forma di malattia è basso, anche se è comune un deficit neurologico residuale, che può essere grave.
• Forma emorragica: i sintomi di questa forma di malattia compaiono 2-4 giorni dopo la comparsa della malattia, e cominciano con gravi segni di compromissione epatica, quale l’ittero. Successivamente compaiono segni di emorragia quali sangue nel vomito, sangue nelle feci, esantema o ecchimosi purpuriche (causate da emorragia nella pelle), sanguinamento dal naso o dalle gengive, menorragia e sanguinamento dai siti di prelievo venoso. Il tasso di letalità nei pazienti con forma emorragica di malattia è elevato, intorno al 50%. La morte avviene di solito 3-6 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi. Il virus può essere rilevabile nel sangue per al massimo 10 giorni, in pazienti con forma di ittero emorragico di RVF.

Diagnosi clinica

La diagnosi clinica è spesso difficile, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, data l’ampia variabilità e l’aspecificità della sintomatologia. Può essere confusa con altre febbri virali emorragiche e con altre patologie, quali malaria, shigellosi, febbre tifoide e febbre gialla. I test devono essere effettuati in laboratori specializzati. Sono consigliati i seguenti test: RT-PCR, ELISA e isolamento del virus su colture cellulari.

I test sierologici consentono la valutazione della malattia in corso in base alla presenza di antigene circolante o all’esposizione precedente a RVFV come dimostrato dalla presenza di anticorpi IgM e / o IgG specifici. I test sierologici basati su ELISA sono tipicamente basati sulla proteina nucleocapsidica ricombinante (NP) e offrono un’elevata specificità e una semplice elaborazione del campione. La diagnosi può essere effettuata anche mediante dosaggio di anticorpi immunofluorescenti (IFA). I test sierologici sono fondamentali per gli studi epidemiologici per l’identificazione di infezioni attive o precedenti esposizioni al virus.

L’infezione attiva è conferita dal rilevamento di antigeni virali e dalla precedente esposizione, misurando gli anticorpi IgM o IgG specifici del virus. A causa della viremia breve, gli antigeni virali non sono più rilevabili dopo 4-5 giorni. Pertanto, un uso affidabile di test sierologici per la diagnosi di RVF dovrebbe includere una combinazione di test per la rilevazione di antigeni virali e IgM sieriche. La maggior parte dei test sierologici disponibili in commercio sono stati sviluppati e approvati solo per test sugli animali.

Terapia medica

Per i casi più gravi, il trattamento predominante è una terapia di supporto generale.

Non ci sono trattamenti specifici approvati dalla FDA per la febbre della Rift Valley. Il trattamento di sintomi come febbre e dolori muscolari può essere effettuato con farmaci standard da banco. L’assistenza ai pazienti ospedalizzati è di supporto, inclusa la sostituzione dei liquidi. I farmaci che influenzano il fegato, i reni o la coagulazione dovrebbero essere evitati. Storicamente, la ribavirina è stata considerata un potenziale terapeutico antivirale per la febbre della Rift Valley a causa della sua dimostrata efficacia in vitro e ha un’efficacia limitata in vivo contro altri virus della febbre emorragica emergenti (febbre di Lassa, febbre emorragica della Crimea-Congo). Tuttavia, la somministrazione endovenosa di ribavirina ai pazienti durante l’epidemia del 2000 in Arabia Saudita è stata rapidamente interrotta a causa della scoperta che potrebbe aumentare la probabilità di malattie neurologiche. I nuovi farmaci antivirali ad ampio spettro come Favipiravir hanno mostrato alcune promesse nei modelli di roditori.

Vaccini disponibili

RVF rappresenta un’opportunità unica per fondere gli aspetti delle strategie di vaccinazione veterinaria e umana sotto il concetto di One Health. La vaccinazione del bestiame non solo aiuterà a controllare l’epizoozia, ma previene anche la catena di trasmissione all’uomo. Dagli anni ’60, i vaccini inattivati ​​con formalina sono stati utilizzati per proteggere i lavoratori di laboratorio dall’esposizione accidentale. Il vaccino NDBR 103 è stato probabilmente uno dei maggiori successi del programma Operation Whitecoat. Dopo le prime sperimentazioni cliniche, il vaccino è stato utilizzato per anni per vaccinare e proteggere i lavoratori di laboratorio. Il test finale è avvenuto durante l’epidemia del 1977 in Egitto, dove il ceppo ZH501 altamente virulento è emerso per causare malattie letali nelle persone. I soldati della marina statunitense che lavoravano con il virus da campioni di pazienti presso l’Unità di ricerca medica navale n. 3 (NAMRU-3) al largo della costa egiziana hanno ricevuto il vaccino sperimentale NDBR 103.

Da allora, una versione di nuova generazione di un vaccino inattivato con formalina, TSI GSD 200, è stata utilizzata per vaccinare i lavoratori di laboratorio e il personale ad alto rischio fino ad oggi attraverso il Programma di vaccinazioni speciali. Uno svantaggio significativo del vaccino inattivato con formalina è che lo sviluppo di una risposta immunitaria adeguata richiede 3 inoculazioni, il che rende questo non pratico per l’uso nel bestiame. Per ovviare a questo problema, negli anni ’80 e ’90 sono stati generati e testati diversi vaccini vivi attenuati, come MP-12 e Clone 13. È stata ottenuta la protezione degli animali inoculati sperimentalmente dalla provocazione virulenta, ma esiste un potenziale di effetti teratogeni nelle animali gravide. Un altro svantaggio è che l’uso di vaccini RVF attenuati dal vivo durante l’epizoozia ha mostrato il potenziale per il ritorno alla virulenza e la diffusione da animale ad animale. Nonostante queste potenziali limitazioni, l’MP-12 è ancora perseguito come vaccino umano fino ad oggi. Più recentemente, la genetica inversa ha consentito la generazione di vaccini vivi attenuati progettati in modo razionale.

Un virus ricombinante con delezioni nelle proteine ​​NSs e NSm (chiamato virus Δ / Δ) ha mostrato efficacia nei modelli di ratto e pecora e non ha avuto effetti avversi apparenti sugli animali fetali. Altri approcci hanno rimosso la proteina NSm dal virus MP-12 (denominato MP-12 / ΔNSm). Il vantaggio di entrambi questi vaccini basati sulla delezione ricombinante è la capacità di differenziare gli animali infetti da quelli vaccinati, sulla base del rilevamento differenziale delle risposte immunitarie basate sull’antigene mediante ELISA. All’inizio del 2019, la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) ha pubblicato un appello per lo sviluppo di un vaccino umano contro RVFV, a causa dell’inclusione di RVFV nell’elenco dei patogeni prioritari rilasciato dall’OMS. La decisione di CEPI di investire in RVFV si è basata sulla “fattibilità dello sviluppo di vaccini e sul potenziale impatto sulla salute pubblica”, che è indubbiamente influenzata dalle basi gettate dal precedente sviluppo di vaccini per uso animale, dalla crescente frequenza di focolai di RVFV nell’ultimo decennio, e crescenti preoccupazioni per il potenziale emergere in nuovi territori, come gli Stati Uniti e l’Unione Europea.

Precauzioni per i viaggiatori

I viaggiatori dovrebbero interessarsi in modo specifico ai rischi e alle opportunità di esposizione in gran parte dell’Africa e della penisola arabica. Un approccio multiforme alla mitigazione del rischio ridurrà drasticamente il rischio di infezione e dovrebbe includere la prevenzione delle zanzare, pratiche sicure con animali e prodotti animali ed evitare il contatto con fluidi infetti, tessuti e potenziali vie di aerosolizzazione. Il repellente per zanzare deve essere usato accuratamente e gli indumenti devono essere trattati per ridurre al minimo la puntura dei vettori. Culex spp. e Aedes spp. che possono trasmettere RVFV sono specie che mordono il giorno, con picchi di alimentazione vicino al tramonto e all’alba.

Le zanzariere sono uno strumento importante per evitare l’infezione della malaria, ma durante il giorno dovrebbero essere praticati comportamenti di prevenzione delle zanzare per evitare completamente la malattia. Le popolazioni di zanzare all’interno e intorno alla fattoria e le aree frequentemente visitate possono essere ridotte scaricando contenitori che raccolgono acqua stagnante, come pneumatici e secchi, e l’uso di condizionatori d’aria e schermi su finestre e porte può ridurre drasticamente il caso di esposizione alle zanzare. I viaggiatori dovrebbero anche essere consapevoli del fatto che l’irrorazione per controllare le popolazioni di zanzare può avvenire in modo incoerente e viene spesso eseguita in risposta a un’epidemia in corso, pertanto è necessario dare la priorità a precauzioni immediate come l’uso di repellenti personali.

Il controllo negli animali

RVF può infettare numerose specie di animali, causando una sintomatologia grave nelle specie domestiche, soprattutto nei bovini, ovini, caprini e camelidi. Gli ovini e i caprini sono più suscettibili all’infezione. L’età influenza la gravità dell’infezione, causando una mortalità superiore al 90% negli agnelli e minore del 10% negli ovini adulti. Quasi il 100% delle pecore gravide abortisce. Un’ondata di aborti nel bestiame può segnalare l’inizio di un’epidemia. I focolai di RVF negli animali possono essere prevenuti da un piano rafforzato di vaccinazioni negli animali. Entrambi i vaccini vivi attenuati e inattivati sono stati sviluppati per uso veterinario. E’ richiesta una sola dose di vaccino vivo per fornire immunità a lungo termine, ma il vaccino attualmente in uso può provocare aborto spontaneo se dato ad animali in stato di gravidanza.

Il vaccino con virus inattivati non ha questo effetto collaterale, ma sono necessarie dosi multiple al fine di fornire una protezione che può rivelarsi problematica in aree endemiche. L’immunizzazione degli animali deve essere attuata prima di un’epidemia se si vuole impedire un’epizoozia. La vaccinazione degli animali, una volta che si è verificato un focolaio, non dovrebbe essere attuata perché vi è un elevato rischio di intensificare il focolaio. Durante le campagne di vaccinazione di massa degli animali, gli operatori sanitari veterinari possono, inavvertitamente, trasmettere il virus attraverso l’uso di fiale multidose e il riutilizzo di aghi e siringhe. Se alcuni degli animali dell’allevamento sono già infetti e viremici (anche se ancora non mostrano segni evidenti di malattia), il virus viene trasmesso nel gregge e l’epidemia sarà amplificata.

Limitare o vietare la movimentazione del bestiame può essere efficace nel rallentare l’espansione del virus da aree infette ad aree non infette. Poiché i focolai di RVF negli animali precedono i casi umani, la creazione di un sistema attivo di sorveglianza sanitaria animale per individuare i nuovi casi è essenziale per fornire allerta precoce alle autorità di sanità pubblica veterinaria e umana. Nell’ambito del nuovo Regolamento Sanitario Internazionale (2005), la previsione e la diagnosi precoce dei focolai di RVF, insieme ad una valutazione globale del rischio di diffusione verso nuove aree, sono essenziali per consentire di implementare misure di controllo efficaci e tempestive.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Petrova V et al. BMJ Global Health 2020; 5:e002694.

Walters AW, Kujawa MR et al. Virology 2019, 526:173-79.

Tong C, Javelle E et al. Euro Surveill. 2019; 24:1800213.

Smith DR et al. PLoS Negl Trop Dis. 2018; 12:e0006474.

Terasaki K, Juelich TL et al. Sci. Rep. 2018; 8:17097.

Lumley S, Horton DL et al. J Gen Virol. 2017; 98:875–887.

Lokugamage N, Ikegami T. Vaccines 2017; 2:1–10.

Hartman A. Clin Lab Med. 2017 June; 37(2): 285–301.

Pittman PR, McClain D et al. Vaccine 2016; 34(4):424–429.

Linthicum KJ et al. Annu Rev Entomol. 2016; 61:395–415.

Al-Hamdan NA et al. PLoS Negl Trop Dis. 2015; 9(12):4314.

Caroline AL et al. PLoS Negl Trop Dis. 2014; 8(4):e2790.

Hartley DM, Rinderknecht JL, Emerg Inf Dis. 2011; 17(8):e1.

Rusnak JM, Gibbs P et al. Vaccine 2011; 29(17):3222–3229.

Mohamed M et al. Am J Trop Med Hyg 2010; 83(2):22–27.

Chevalier V et al. Eur Commun Dis Bull 2010; 15(10):19506.

Al-Hazmi A et al. Ophthalmology. Feb; 2005; 112(2):313–18.

Madani TA et al. Clin Infect Dis. 2003; 37:1084–1092.

Arthur RR et al. Lancet.1993 Nov; 342(8880):1149–1150.

Morvan, J et al. Rev Elev Med Vet Pays Trop. 1992; 45:121.

Anderson GW Jr, Smith JF. Virology 1987; 161(1):91–100.

Niklasso B, Peters CJ et al. J Clin Microbiol. 1984; 19:225–29.

Laughlin LW et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 1979; 73(6):630.

Daubney R, Hudson JR. J Path Bact. 1931; 34:545–579.