A volte, i farmaci che trattano un problema di salute possono, nel tempo, portarne un altro. Questo è il caso di molti farmaci comuni che possono contribuire allo sviluppo di malattie polmonari. Una recentissima revisione sistematica ha valutato gli studi che esaminano i rischi associati a 27 farmaci comuni nel tempo. Ha scoperto che, in più casi di quanto si pensasse, hanno effetti negativi sulla salute dei polmoni e possono causare una condizione nota come malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci (DIILD). Alcuni dei sintomi di DIILD includono problemi di respirazione, fibrosi polmonare e infiammazione. Tuttavia, una persona potrebbe non sapere di essere esposta a malattie polmonari per molti anni dopo aver iniziato a prendere il farmaco che causa il problema. DIILD viene diagnosticato sulla base di reperti clinici, fisiologici e radiologici compatibili con ILD; una relazione temporale tra l’insorgenza dei sintomi e l’esposizione al farmaco; assenza di un’altra causa più probabile, ad es. infezione, edema polmonare, danno polmonare indotto da radiazioni, progressione della malattia sottostante; e miglioramento dopo la sospensione dell’agente eziologico sospetto.
Scienziati delle università di Manchester, Leeds e Sheffield, così come il National Institute for Health Research, il Manchester Biomedical Research Centre e l’Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro, hanno condotto la ricerca. I ricercatori hanno analizzato i dati di 6.200 partecipanti, raccolti da 156 articoli specializzati. Il loro impegno fa parte di un ampio progetto sostenuto dall’Unione Europea e dalle Iniziative di Medicina Innovativa, il cui scopo è sviluppare tecniche di imaging per DIILD. In questa revisione, i ricercatori hanno esaminato 27 farmaci che trattano problemi cardiovascolari o cancro, nonché altri problemi di salute. I farmaci sono stati: Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Panitumumab, Cetuximab, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Etanercept, Bleomycin, Gemcitabine, Erlotinib, Gefitinib, Amirazarimusin, Carborimolimus, Everolimus Pemetrexed, metotrexato, leflunomide e distamicina. I ricercatori notano che molti degli studi che hanno analizzato erano di scarsa qualità. Nonostante ciò, sono stati in grado di stabilire che in tutto il mondo i medici diagnosticano tra 4,1 e 12,4 milioni di casi di DIILD ogni anno.
Inoltre, la DIILD sembra rappresentare circa il 3-5% di tutti i casi di malattia polmonare interstiziale. Alcuni dei documenti in esame hanno riportato tassi di mortalità superiori al 50% e il 25% del numero totale di partecipanti è deceduto a causa di problemi polmonari. Il fatto che farmaci come bleomicina, gemcitabina, erlotinib, gefitinib, irinotecan, pemetrexed e distamicina possano causare fibrosi polmonare è facilmente comprensibile; dopotutto sono farmaci chemio usati per trattare diversi tipi di cancro. In particolare, tra questi, la bleomicina è la più fribrogenica di tutti, un effetto piuttosto selettivo rispetto alle altre decine di chemioterapici. Gli effetti fibrogenici degli anticorpi monoclonali (biologici) sono piuttosto sorprendenti, poiché essi sono nati per antagonizzare le citochine coinvolte nell’infiammazione, precursore della fibrosi tissutale. Allo stesso modo, farmaci immunosoppressori come sirolimus, leflunomide, ecc. Potrebbero causare fibrosi polmonare attraverso un meccanismo simile agli anticorpi monoclonali o causare danni cellulari per alterata riparazione delle cellule polmonari. Nel registro ILD delle Fiandre, l’amiodarone seguito dalla nitrofurantoina erano le cause più comuni.
Perché l’amiodarone, un farmaco ampiamente utilizzato per le aritmie cardiache, può causare DIILD non è chiaro. L’amiodarone è un bloccante dei canali ionici, ma è noto da ricerche fortuite che può influenzare altre proteine cellulari. Ad esempio, inibisce la calmodulina e gli enzimi fosfolipasi A2 (cPLA2) e sfingomielinasi neutra (NSMase). Tutte queste proteine sono coinvolte nella segnalazione e nella proliferazione cellulare. Anche se come questo farmaco potrebbe causare fibrosi polmonare è oscuro, una probabile molecolare basi dietro è dunque ricercabile. Inoltre, dose cumulativa è un importante fattore di rischio per DIILD amiodarone-correlate, e la combinazione di alte dosi per lunghi periodi è più fortemente associato con DIILD rispetto alla dose o solo la durata. La nitrofurantoina è comunemente usata per il trattamento e la profilassi delle infezioni del tratto urinario. DIILD rappresenta in media il 32% degli eventi avversi correlati alla nitrofurantoina riportati negli studi di registro. In uno studio del registro svedese di 447 DIILD correlato alla nitrofurantoina, quasi il 90% erano reazioni acute, entro giorni dall’inizio o entro poche ore se vi è stata precedente esposizione alla nitrofurantoina.
Si ritiene che il meccanismo sottostante sia una reazione di ipersensibilità acuta e la maggior parte dei casi si risolve rapidamente. Molto probabilmente il meccanismo va esaminato sulla natura di questo antibiotico. È un composto nitro-aromatico e potrebbe benissimo subire un metabolismo ossido-riduttivo, generando specie reattive dell’ossigeno, quindi stress ossidativo. Tuttavia, finora non è stato descritto alcun meccanismo. Gli esperti notano anche che la DIILD viene tratta usando steroidi. Nonostante il fatto che gli steroidi siano anti-fibrogenici per i polmoni e possano aumentare la compliance, il loro effetto complessivo sui risultati sulla salute rimane poco chiaro. Persino le casistiche fra le varie categorie di pazienti trattate con steroidi per contrastare il fenomeno risultano molto variabili. Ad esempio, il 60% dei pazienti tumorali ha mostrato miglioramenti, ma è stato riportato anche un 20% di mortalità. Sicuramente la sospensione del farmaco imputato serve ad impedire la progressione della malattia. Sebbene potenzialmente le conoscenze riguardo all’uso di antiossidanti sul sistema polmonare (es. vitamina A ed acetil-cisteina) potrebbero risultare di utilizzo preventivo o interventistico, non ci sono dati in letteratura scientifica che supportano il loro utilizzo.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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