Introduzione

Le sindromi febbrili periodiche sono sindromi autoinfiammatorie e sono un gruppo di malattie clinicamente caratterizzate da febbre ricorrente o continua e infiammazione sistemica, che durano da pochi giorni a diverse settimane, con intervalli senza sintomi che possono variare nella loro durata. La presenza di crisi di sviluppo prevedibile in associazione con una storia familiare simile può suggerire una sindrome da febbre periodica. I recenti progressi nella comprensione delle basi molecolari dei meccanismi infiammatori hanno permesso l’identificazione di alterazioni genetiche coinvolte nella patogenesi di queste malattie. Attualmente, sono descritte le seguenti sindromi: febbre mediterranea familiare, sindrome da iperimmunoglobulinemia D (HIDS), sindrome periodica associata al recettore alfa del fattore di necrosi tumorale (TNF) (TRAPS), febbre periodica, stomatite aftosa, faringite e adenite (PFAPA) e sindrome criopirinopatie che comprendono tre sindromi: sindrome di Muckle-Wells (MWS), orticaria familiare associata al freddo (FCU) e sindrome infantile cronica neurologica, cutanea e articolare (CINCA).

Eziologia

La FMF è classificata come sindrome da febbre periodica ereditaria. Fu descritto per la prima volta nel 1945, essendo noto con il nome di “peritonite parossistica benigna”. Questa è una malattia genetica autoinfiammatoria con un tratto autosomico recessivo, causata da una mutazione nel gene MEFV (gene della febbre mediterranea) situato sul braccio corto del cromosoma 16 (16p13) e che codifica per una proteina composta da 781 aminoacidi denominati pirina o marenostrina. Apparentemente, questa proteina gioca un ruolo fondamentale nella regolazione del processo infiammatorio (modulazione della produzione di interleuchina) e dell’apoptosi.

Sono state descritte almeno 299 mutazioni, molte delle quali si verificano nell’esone 10 (il più grande in questo gene), dove si possono identificare le quattro mutazioni primarie nella maggior parte dei pazienti con FMF: M694V, V726A, M680I e M694I. La mutazione p.Met694V si riferisce alla forma più grave della malattia, conferendo un alto rischio di insorgenza di amiloidosi. Tuttavia, non vi è linearità nella correlazione genotipo-fenotipo, con una grande diversità nell’espressione clinica dei portatori dei pazienti della stessa mutazione nel gene MEFV.

La presenza di due mutazioni che portano ad uno stato omozigote si riscontra nel 60% dei soggetti e nel 10% non è stata identificata una mutazione. Tuttavia, il 30% dei pazienti con una tipica presentazione clinica di FMF mostra solo una singola mutazione. Una valutazione di un campione di popolazione ha identificato che il numero di individui con il gene MEFV doppiamente mutato e non espresso supera il numero di pazienti con diagnosi di FMF. Questo fatto, unito alla variabilità fenotipica della FMF, suggerisce un ruolo importante dei fattori ambientali sull’espressione clinica della FMF.

Associazioni cliniche frequenti

Patologie autoimmuni

Una frequenza significativamente più alta di anticorpi anti-proteina citrullinata (ACPA) (specifici per l’artrite reumatoide) è stata riscontrata nei pazienti con FMF: 14,5% contro solo 4,7% nella popolazione generale (3 volte superiore); la loro presenza era associata significativamente all’artrite durante la FMF. Questa associazione è sempre più segnalata nella letteratura mondiale.

Anche l’associazione della FMF con l’artrite giovanile (AIG) è tutt’altro che rara. È stato segnalato da diversi autori. È stato dimostrato che la frequenza della specifica mutazione M694V del gene MEFV durante l’AIG è intorno al 10% e la sua presenza rende l’artrite idiopatica giovanile più grave e più resistente al trattamento usuale che richiede l’uso della bioterapia. Anche la presenza di tutti i tipi di mutazioni nel MEFV era significativamente più alta nell’AIG rispetto alla popolazione generale: 14,28% contro solo il 5%.

Questa associazione è stata recentemente dimostrata dal grande studio nazionale di Yahalom et al. (una delle serie più grandi di FMF) dove la frequenza della sclerosi multipla nei pazienti con FMF era tre volte quella della popolazione generale. Inoltre, la presenza della mutazione M694V ha peggiorato il quadro clinico della sclerosi multipla in questi pazienti]. D’altra parte, lo studio di Unal et al. aveva mostrato una frequenza significativa della mutazione del gene MEFV nei pazienti con sclerosi multipla rispetto alla popolazione generale: 38% vs. solo 11%. Questi risultati suggeriscono la mutazione del gene MEFV come potenziale fattore predisponente per la sclerosi multipla, in particolare la E148Q.

Vasculiti

L’associazione più frequente è con la sindrome di Henoch-Schönlein o porpora (HSS). Infatti, nella serie di 68 pazienti con HSS di Altug et al., Il 26% aveva una FMF associata. Questa associazione particolarmente frequente tra HSS e FMF suggerisce fortemente che MEFV potrebbe essere il gene causativo dell’HSS, la cui eziopatogenesi non è stata ancora chiarita. Nella coorte di 72 bambini con HSS di Dogan et al., 11 (14,4%) avevano la mutazione del gene MEFV nella sua forma eterozigote, 5 (6,6%) nella sua forma omozigote e 2 (2,6%) nella sua forma composita eterozigote. Inoltre, sette di questi pazienti presentavano contemporaneamente due distinte mutazioni del gene MEFV, chiaramente significative rispetto alla popolazione generale (9,2% contro 1%). Altre vasculiti sistemiche sono anche associate alla FMF: panarterite nodosa, sindrome da mialgia febbrile protratta (sindrome PFMS), malattia di Behçet e arterite di Takayasu.

Spondilopatie

Diversi autori hanno riportato una significativa associazione tra FMF e spondiloartropatie in generale e spondilite anchilosante in particolare. Infatti, il 7,5% dei soggetti con FMF nello studio Akar et al. avevano associato spondilite anchilosante. Anche il rischio relativo (RR) di avere spondiloartropatia e spondilite anchilosante in particolare era molto alto nei genitori di primo grado di un soggetto con FMF rispetto alla popolazione generale. Questa associazione è rafforzata dalla particolare frequenza di entesopatie nei soggetti con FMF, suggerendo che il gene mutante MEFV potrebbe promuovere parzialmente tale associazione. Inoltre, è stata dimostrata un’associazione statisticamente significativa tra mutazioni nel gene MEFV, in particolare quello di tipo M694V, e spondilite anchilosante (anche senza FMF nota): 10,7% vs. solo 4,2% nella popolazione generale e 22,3% vs. solo il 9,7% per tutte le mutazioni “nonsense” del gene MEFV.

Manifestazioni cliniche

Il sospetto diagnostico di febbre mediterranea familiare (FMF) si basa su manifestazioni cliniche, che sono caratterizzate da episodi febbrili ricorrenti associati a dolore addominale e / o toracico causato da sierosite (peritonite, pericardite o pleurite) e artrite / sinovite delle grandi articolazioni, accompagnate da eritema erisipeloide, la cui comparsa, nella maggior parte dei pazienti, si verifica prima dei 30 anni (60 e 90% rispettivamente prima dei 10 e 20 anni). Gli episodi hanno breve durata (1-3 giorni) con risoluzione anche in assenza di trattamento; la periodicità è irregolare, variando da una volta alla settimana a una volta all’anno. Tra gli attacchi, i pazienti rimangono asintomatici. L’ascendenza della regione mediterranea è una scoperta frequente. Gli attacchi possono essere innescati da stress emotivo, attività fisica intensa, temperature estreme, infezioni virali o persino mestruazioni. La malattia di solito si manifesta insieme ai sintomi della peritonite e dell’artrite. Tuttavia, può manifestarsi in modo atipico, con solo episodi isolati di comparsa improvvisa di febbre con risoluzione spontanea in assenza di segni di sierosite.

I pazienti con FMF possono anche presentare segni e sintomi aspecifici che mimano l’infezione, l’appendicite acuta, la colecistite e l’artrite, che possono ritardare l’istituzione della diagnosi definitiva. Il dolore addominale è la caratteristica più comune della FMF, che si verifica in circa il 95% dei pazienti. Può essere diffuso o localizzato, essendo da lieve a grave in termini di intensità. Il coinvolgimento articolare è la seconda manifestazione più comune. Nella maggior parte dei casi l’artrite ha un esordio acuto e colpisce le grandi articolazioni degli arti inferiori e può durare più a lungo rispetto alle altre manifestazioni della malattia. La monoartrite può essere l’unica manifestazione di una crisi nel 75% dei casi. Nei bambini in età prescolare possono verificarsi dolore e gonfiore nello scroto. La più importante complicanza a lungo termine è l’amiloidosi secondaria (tipo AA).

Diagnostica

La diagnosi di FMF viene effettuata sulla base dei criteri clinici di Tel-Hashomer. Ciò dipende dai risultati dell’esame fisico, dalla storia familiare, da alcuni esami del sangue specifici progettati per rilevare marcatori infiammatori come la conta dei globuli bianchi e test genetici per rilevare alcune mutazioni nel gene MEFV. I seguenti sono i criteri di Tel-Hashomer:

Criteri principali

• Episodi ricorrenti di febbre accompagnati da infiammazione sierosa (del peritoneo, sinovia o pleura)
• Amiloidosi di tipo AA primaria
• Buona risposta al trattamento con colchicina

Criteri minori

• Episodi ricorrenti di febbre
• Eritema simile a quello visto nell’erisipela
• Storia familiare di FMF in un parente di primo grado

In base a questi criteri, devono essere presenti uno o due sintomi maggiori o minori. Un’altra forma più semplice dei criteri FMF è la seguente:

Criteri principali

Per attacchi tipici

• Peritonite generalizzata
• Pleurite da un lato o pericardite
• Monoartrite dell’anca, del ginocchio o della caviglia
• Febbre isolata (generalmente di breve durata)
• Attacco addominale incompleto

Criteri minori

Per attacchi incompleti

• Coinvolgimento del torace e / o dell’articolazione
• Dolore alle gambe durante lo sforzo
• Buona risposta alla colchicina

Quando si sospetta la presenza di FMF, si consigliano test genetici per rilevare le mutazioni genetiche. Mentre ciò contribuirà a confermare la diagnosi clinica nel 70% dei pazienti, la storia e l’esame sono ancora gli unici indizi nel restante 30%. La storia familiare è importante, così come l’origine etnica, nel suggerire la diagnosi. I test di laboratorio per l’infiammazione possono anche aiutare, se effettuati durante episodi febbrili. Sono al vaglio le analisi dei microRNA, poiché su almeno un centinaio di essi analizzati, sette sono risultati specificamente variati nei pazienti con FMF e si pensa di utilizzarli come biomarkers diagnostici mirati. Infine, si consiglia la consulenza genetica per individui e famiglie dopo la diagnosi.

Esami di laboratorio

Le crisi legate alla FMF sono caratterizzate da leucocitosi e alti livelli di proteine di fase acuta, ad esempio, velocità di eritrosedimentazione (ESR), proteina C-reattiva (CRP), fibrinogeno, aptoglobulina, frazioni C3 e C4 del complemento e proteina sierica amiloide A (SAA). Questi marcatori infiammatori aiutano il medico a distinguere le crisi legate alla FMF da altre malattie come l’infezione virale, la fibromialgia e la sindrome dell’intestino irritabile. Un SAA persistentemente alto porta a una maggiore probabilità di sviluppare amiloidosi. La proteinuria, come indicatore dell’amiloidosi renale, si sviluppa anni dopo l’inizio di una FMF non trattata, costituendo una complicanza tardiva. Nei pazienti con malattia grave o non controllata, i livelli di proteine della fase acuta possono rimanere alti nell’intervallo tra gli episodi spesso, livelli elevati si trovano anche tra gli attacchi. I livelli di SAA possono essere particolarmente utili per monitorare l’efficacia del trattamento.

Terapia medica

Antinfiammatori non convenzionali

La colchicina è un alcaloide estratto da piante appartenenti ai generi Colchicum e Gloriosa. Questo è stato il primo agente destabilizzante dei microtubuli identificato, che mostrava attività antiproliferativa. Negli ultimi 50 anni, la colchicina è stata utilizzata in un numero crescente di malattie, tra cui FMF, sindrome di Behçet, sclerodermia e amiloidosi. Gli studi hanno dimostrato che la colchicina inibisce la sintesi di TNF, leucotriene B4, della cicloossigenasi-2, prostaglandina E2 e trombossano A2. Nei monociti, la colchicina raggiunge concentrazioni più elevate rispetto ai livelli presenti nel plasma e i loro livelli dipendono dalla glicoproteina P. Questa caratteristica rende difficile prevedere, sulla base dei livelli plasmatici, la concentrazione di colchicina che può essere raggiunta nelle cellule infiammatorie, e spiega anche la mancanza di risposta da parte di alcuni pazienti, a causa del polimorfismo del gene che codifica per la P-glicoproteina.

Studi hanno dimostrato che la somministrazione giornaliera di colchicina previene sia gli attacchi infiammatori che il verificarsi di amiloidosi secondaria, una delle principali complicanze a lungo termine della FMF. Mentre la maggior parte degli effetti antiinfiammatori della colchicina sono correlati all’interruzione della funzione dei microtubuli, con l’inibizione della chemiotassi dei neutrofili e dell’infiammazione, sono stati osservati anche effetti sull’attività dell’inflammasoma NLRP3 nei macrofagi e nella produzione e maturazione di citochine dalle cellule dendritiche. I risultati più efficaci sono stati ottenuti utilizzando la colchicina per la profilassi FMF; in tali pazienti, questo agente ha impedito il verificarsi di episodi di infiammazione acuta e anche lo sviluppo di amiloidosi. Tre studi clinici incrociati hanno dimostrato l’efficacia della colchicina diminuendo la recidiva di episodi infiammatori.

Uno studio ha identificato che, su 43 pazienti, il numero di episodi infiammatori è sceso da 178 durante l’uso del placebo a 29 con la somministrazione di colchicina. In questo studio, i loro autori hanno osservato un calo significativo della gravità degli attacchi, poiché il 70% degli episodi era considerato lieve, rispetto al solo 25% con l’uso del placebo. Tuttavia, questo trattamento non ha mostrato efficacia nel controllo degli attacchi acuti, quando somministrato precocemente durante gli episodi. Sebbene la colchicina non possa prevenire completamente gli episodi febbrili, il suo utilizzo può arrestare la progressione dell’amiloidosi, invertendo la proteinuria in assenza di danno glomerulare irreversibile.

Terapia biologica

I portatori di FMF mostrano livelli sierici significativamente elevati di TNF, IL-1, IL-6 e IL-8. Le prove hanno dimostrato un ruolo importante della pirina nella regolazione della scissione del precursore dell’IL-1 nella sua forma biologicamente attiva. Pertanto, poiché livelli elevati di IL-1 sono correlati all’attività infiammatoria, alcuni autori hanno proposto l’uso di farmaci mirati contro IL-1, una citochina proinfiammatoria responsabile anche della febbre. L’uso degli antagonisti del recettore IL-1 in pazienti con FMF è stato descritto nelle seguenti situazioni: pazienti con controllo incompleto dell’attività della malattia nonostante il trattamento con colchicina (il 5-10% può essere resistente alla colchicina); pazienti con mantenimento di livelli sierici elevati di SAA, incapacità di usare la colchicina a causa di gravi effetti avversi e in casi di malattia associata a vasculite.

Sono disponibili tre diversi tipi di antagonisti del recettore dell’IL-1: anakinra è un analogo umano ricombinante non glicosilato dell’antagonista del recettore dell’IL-1 (rhIL-1Ra); rilonacept è una proteina di fusione che contiene le porzioni extracellulari del recettore IL-1 di tipo I e della proteina accessoria del recettore IL-1. Anakinra e rilonacept mirano a IL-1 e IL-1; anakinra agisce legandosi al recettore IL-1 di tipo I, inibendone gli effetti biologici, e rilonacept neutralizza IL-1 nella circolazione sanguigna. D’altra parte, canakinumab, un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umanizzato, agisce direttamente contro IL-1. Nonostante l’incertezza relativa all’uso degli antagonisti del recettore dell’IL-1 nel trattamento dei pazienti con FMF, questi agenti sembrano essere vitali alternative terapeutiche per i pazienti intolleranti o che non rispondono all’uso della colchicina, nonché per quelli con insufficienza renale o livelli elevati di SAA, anche durante l’assunzione di colchicina.

Il ruolo del fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa) nella patogenesi della FMF non è ancora chiaramente definito, ma ci sono alcune evidenze rispetto alle sue manifestazioni cliniche. I livelli sierici di TNF-alfa sono aumentati durante le recidive degli attacchi; e sono state osservate riduzioni dei livelli sierici di TNF in pazienti sottoposti a trattamento regolare con colchicina. Pertanto, l’uso di farmaci che si legano alle molecole di TNF circolanti o si attaccano alla superficie delle cellule effettrici, inibendo il legame al loro recettore, ovviando così agli effetti biologici del TNF, può essere un’alternativa per i pazienti con FMF. Studi sull’uso di agenti anti-TNF come adalimumab, infliximab ed etanercept in pazienti (età media: 30 anni) con diagnosi di FMF e che presentavano artrite cronica con o senza sacroileite come manifestazione clinica e resistenti al trattamento con colchicina, ha identificato, dopo un follow-up medio di 28 mesi, una minore frequenza di recidive.

Recentemente, uno studio di revisione ha rilevato solo casi clinici e serie di casi di pazienti con diagnosi di FMF in trattamento con farmaci biologici, per un totale di 59 pazienti, di cui 25 trattati con agenti anti-TNF (etanercept, infliximab o adalimumab). Nonostante il miglioramento clinico identificato tra i pazienti con artrite e / o spondilite, sono necessarie prove più solide derivanti da studi clinici ben progettati per valutare l’efficacia e la sicurezza di questi farmaci.

Complicanze e gestione

La FMF può portare alla presenza di amiloide nel sangue, causandone infine l’accumulo all’interno di più organi, danneggiandoli. Sono comuni anche danno renale, infertilità nelle donne e artrite. Educare te stesso alla malattia aiuta a prendere migliori decisioni terapeutiche, in consultazione con il proprio medico. Inoltre, trovare qualcuno che ti sosterrà mentre esprimi i tuoi sentimenti interiori sulla malattia è un’importante strategia di coping, che sia un amico o un familiare, un terapista professionista o un gruppo di supporto nelle vicinanze.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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