Il cancro del colon-retto è fra i tumori maligni più diffusi al mondo: nel 2018 sono stati diagnosticati circa 1,8 milioni di nuovi casi di cancro del colon-retto. Oltre il 75% dei casi di cancro del colon-retto sono attribuibili a cause ambientali poiché non sono associati a fattori di rischio genetici. È noto che fattori quali la dieta e l’infiammazione intestinale svolgono un ruolo importante nel suo verificarsi, ma i collegamenti diretti tra nutrienti, infiammazione e cancro del colon-retto sono descritti in modo non corretto. I ricercatori hanno ormai scoperto che la quantità di proteine ​​nella nostra dieta può essere un fattore importante nella prevenzione del cancro del colon-retto in diversi gruppi a rischio. Le persone che soffrono già di malattie infiammatorie intestinali potrebbero trarre beneficio da una dieta ricca di proteine; tuttavia, al contrario, il basso consumo di proteine ​​può essere l’opzione migliore per quelle persone che hanno una predisposizione genetica a sviluppare il cancro del colon. Tutto ciò suggerisce che abitudini come una dieta povera, una mancanza di esercizio fisico e il fumo possono influenzare il sistema digestivo e innescare condizioni infiammatorie, come la colite cronica, il morbo di Crohn e la colite ulcerosa, condizioni che spesso portano al cancro del colon-retto.

Tuttavia, i meccanismi precisi che collegano la dieta, l’infiammazione e il cancro del colon-retto sono da chiarire del tutto. Questa relazione fra infiammazione cronica e possibile cancerogenesi del colon è stata sospettata almeno 40 anni fa ed ha trovato conferma agli inizi del 2000. In quel contesto si dimostrò che l’eccessiva produzione di ossido nitrico nei campioni bioptici di pazienti con malattia infiammatoria intestinale induceva una risposta cellulare mediata dall’asse ATM-p53. La replicazione cellulare non implica solo la sintesi del DNA, ma anche quella delle proteine. Che ci sia una mutazione che guida o un fattore ambientale ed infiammatorio esterno, i meccanismicorbiotatami sono quasi sovrapponibili e comportano la sintesi di mediatori cellulari che possano coordinare queste risposte. Un passaggio fondamentale per guidare la sintesi del DNA e delle proteine è la biosintesi di poliammine. Queste sostanze azotate derivano da aminoacidi come ornitina e lisina e si chiamano putrescina, spermidina e spermina. Per poter agire sfruttano la loro carica elettrica positiva che si accoppia a bersagli proteici con carica elettrica negativa. In tal modo possono legarsi ad enzimi, canali ionici e persino alcune porzioni di DNA.

La loro interazione con i ribosomi e proteine che regolano questi organelli (tRNS, mTOR), permette il controllo efficace della sintesi delle proteine. In aggiunta, le poliammine coinvolgono alcuni enzimi accessori per poter innescare il processo (casein-chinasi 2, Rsk-1, ecc). Ecco perché la produzione di poliammine è sotto un delicato controllo genetico. Il gene della ornitina decarbossilasi (ODC), l’enzima che inizia la catena metabolica, è regolato dalla cascata di segnalazione Wnt. La segnalazione WNT attivata arriva all’oncogene c-Myc, un attivatore trascrizionale di ODC. La cascata WNT è silenziata nella maggior parte dei tessuti intestinali atadulti, ma può essere disregolata tramite mutazioni in seno a cellule tumorali. Il gene soppressore tumorale APC (poliposi adenomatosa del colon) è un componente della cascata WNT ed è stato identificato come mutazione germinale nella sindrome FAP (poliposi adenomatosa familiare). Oltre l’80% dei tumori colorettali sporadici porta anche mutazioni del gene APC. Le mutazioni APC e la segnalazione WNT portano a una sovraregolazione dell’attività di MYC, a una maggiore espressione di ODC e ad un aumento della quota di poliammine cellulari.

Recentemente, infatti, un nuovo studio rivela che una tipologia di farmaco usata contro il cancro del colon-retto, gli inibitori di mTOR, sarebbero indicati nei pazienti con una predisposizione genetica al carcinoma del colon, ma non in quelli che sviluppano la condizione a seguito di uno stile di vita errato o, ad esempio, per un morbo di Chron. La dieta, infatti, è un maggiore fattore incriminato per la comparsa del cancro del colon o del colon-retto. Gli esperimenti sui topi condotti negli anni ’80 sono stati cruciali per confermare quanto detto. Se agli animali veniva fatto seguire un regime dietetico ipercalorico e ricco di proteine, solo l’aggiunta di un cancerogeno alimentare (azossi-metano) accelerava la comparsa dei tumori intestinali, mentre nei topi alimentati con dieta regolare la latenza di comparsa era molto più lunga. Se i topi con mutazione del gene APC veniva data una dieta ipercalorica, non c’era neppure bisogno di somministrare alcun cancerogeno; la probabilità di sviluppare un cancro del colon passava automaticamente dal 25 al 79%. Un aminoacido che sembra coinvolto nel fenomeno di accelerazione è l’arginina, un aminoacido semi-essenziale che entra nel ciclo metabolico dell’urea.

L’arginina alimentare elevata può anche aumentare i livelli di poliammina attraverso la sua conversione in ornitina nel ciclo dell’urea. I topi con mutazione eterozogote APC (Min/+) nutriti con una dieta a base di arginina elevata avevano un carico tumorale elevato. Nei pazienti con cancro del colon-conclamato, l’aumento del consumo di carne era un surrogato dell’arginina ed è stato statisticamente associato a una ridotta sopravvivenza globale. Dalla scissione di questo aminoacido da parte dell’ultimo enzima del ciclo dell’urea, l’arginasi, si origina infatti ornitina che è il substrato dell’enzima ODC per produrre poliammine. Le poliammine non esistono solo a livello cellulare; possono ritrovarsi anche all’esterno e nel circolo sanguigno. Una certa quota di poliammine libere intestinali si può formare, inoltre, per l’azione della flora batterica intestinale (microbiota) che possiede enzimi con attività aminoacido-decarbossilasi. Dopo assorbimento intestinale, questi composti azotati posso o ritrovarsi nel torrente sanguigno e distribuirsi in vari tessuti. In presenza di un tumore confermato, le cellule tumorali le possono avidamente captare tramite trasportatori, per supportare la loro crescita.

Ecco perché una strategia degli anni ’90 che si tentò di elaborare fu quella di somministrare inibitori enzimatici della ODC per prevenire i tumori del colon. La difluorometil-ornitina (DFMO) è un analogo di tale aminoacido, che funge da inibitore “suicida” della ODC. Non era particolarmente attivo come agente singolo e il suo uso era associato a ototossicità a dosi elevate. Le misurazioni del contenuto di poliammina del tessuto colorettale sono state successivamente convalidate come misure degli effetti della DFMO nei pazienti. La convalida di questi marcatori ha consentito la conduzione di studi clinici per valutare l’efficacia della dose di DFMO, la somministrazione della dose orale e la frequenza del dosaggio. Inizialmente si ritenne che ci fosse bisogno di dosi elevate, piuttosto che ravvicinate, per ottenere un sicuro effetto chemiopreventivo. Ma i trials clinici dimostrarono il contrario, provando che bastavano delle dosi “minime” per ottenere un effetto biologico dimostrabile. La DFMO non è poi praticamente mai entrata ufficialmente nella lista dei farmaci preventivi del tumore del colon, ma è comunque servita a delucidare molti aspetti del metabolismo delle poliammine in congiunzione al ruolo di oncogeni fondamentali come c-Myc e K-Ras.

Gli studi dell’ultimo decennio, invece, si sono concentrati su mTORC1, un complesso proteico che funziona come un sensore di nutrienti. I ricercatori hanno prodotto diversi topi geneticamente modificati al fine di comprendere la funzione di questo sensore nel corpo e hanno verificato i risultati utilizzando campioni umani derivati ​​dalla malattia di Crohn, dalla colite ulcerosa e dal cancro del colon-retto. Alcuni trattamenti per il cancro del colon agiscono su mTORC1, specificamente per inibirne l’attività, ma in clinica è stato osservato che in alcuni pazienti gli inibitori di mTORC1 sono praticamente inefficaci. Alcune ricerche successive hanno mostrato che l’inattivazione di mTORC1 può essere più vantaggiosa nei tumori del colon-retto con una base genetica significativa, in particolare in quei pazienti con mutazioni nel gene APC, che rappresentano meno del 5% del totale, aprendo così la strada per ottimizzare e personalizzare i trattamenti terapeutici. I ricercatori affermano che la strategia per prevenire i tumori nei pazienti con infiammazione intestinale dovrebbe essere quella di promuovere l’attività di mTORC1. I ricercatori hanno scoperto che se mTORC1 è inattivato nei topi con una malattia infiammatoria, il cancro si diffonde.

Quando ci sono mutazioni ereditarie nel gene APC e mTORC1 è inibito, è probabile che la combinazione di entrambi i tipi di danno generi un’instabilità cromosomica così elevata nelle cellule che muoiono e il tumore non progredisca. Tuttavia, quando l’inattivazione di mTORC1 limita il danno alla bassa instabilità cromosomica, ne consegue un’eccessiva risposta infiammatoria, che aumenta la proliferazione di cellule con bassa instabilità cromosomica, innescando la rigenerazione del tessuto danneggiato e lo sviluppo di questo tipo di cancro. In quanto tale, la chiave di questo duplice effetto di mTORC1 potrebbe risiedere nella quantità di danni inflitti alla cellula in entrambe le situazioni. In altre parole, se il tumore del colon-retto è dovuto a mutazioni di APC, è consigliabile inibire mTORC1 e, se è associato all’infiammazione intestinale, questa proteina è meglio attivarla. È qui che entra in gioco la dieta, poiché l’attivazione di mTORC1 può essere regolata attraverso qualità dell’alimentazione. Ad esempio una dieta ricca di proteine, utilizzando integratori di proteine ​​del siero del latte, promuove l’attività di mTORC1 e riduce la formazione di tumori nei topi con infiammazione cronica gastrointestinale.

D’altra parte, una dieta a basso contenuto di proteine ​​può essere un’opzione per prevenire il cancro del colon-retto in pazienti con predisposizione genetica, ad esempio, in coloro che hanno mutazioni APC; mentre la dieta ad alto contenuto proteico può proteggere i pazienti con cancro colorettale in via di sviluppo con malattia infiammatoria intestinale. Esiste, infatti, una differenza tra le due diete in termini di qualità e quantità. Per una mucosa infiammata da una rettocolite o un Crohn, l’abbondanza di amminoacidi può esercitare effetti anti-infiammatori, posseduti anche da specifici amminoacidi (es. glicina, arginina, glutammina). Nel caso, invece, di mucosa intestinale con mutazione oncogenica sicura (APC, p53, K-Ras, ecc.), la deprivazione di proteine potrebbe rappresentare un modo di rallentare la trasformazione da lesione pre-cancerosa a tumorale franca. Il meccanismo potrebbe risiedere nel deprivare le cellule anomale di amminoacidi essenziali alla loro replicazione (es. fenilalanina, tirosina, leucina e la stessa glutammina, necessaria alla sintesi delle basi del DNA). L’aminoacido leucina ha trovato un ruolo di congiunzione fra il metabolismo degli aminoacidi e la replicazione cellulare, sia normale che cancerosa.

Questo membro del gruppo degli aminoacidi ramificati è in grado, da solo, di innescare la sintesi proteica cellulare in assenza di stimoli più o meno specifici. Questo, per circa un decennio, è stato un vero rompicapo per i ricercatori, che infine hanno creduto di aver trovato la risposta nella proteina sestrina-2, un componente del complesso mTORC1. Questa proteina può legare quasi tutti gli aminoacidi liberi, ma ha affinità preferenziale per la leucina anche se il motivo non è conosciuto. A seguito dell’interazione, la leucina attiva il complesso mTORC1 per il reclutamento di aminoacidi, RNA messaggeri ed RNA transfer verso i ribosomi che iniziano così la sintesi proteica. Tutto questo può avere importanti implicazioni per l’uso clinico degli inibitori mTORC1, come l’apertura di nuove vie per l’ottimizzazione e la personalizzazione dei trattamenti per il cancro del colon-retto. Ma le sorprese non sono finite: come spiegare l’associazione statistica che coloro che hanno forte diatesi allergica o asmatica, hanno una probabilità molto bassa di sviluppare tumori del colon o di altri organi?

La risposta è nell’istamina, il famoso mediatore allergico derivato dall’aminoacido istidina. Con l’ulteriore sorpresa che è la quota prodotta dal microbiota intestinale ad esercitare questa protezione. La maggior parte dei membri della comunità intestinale è positiva per l’enzima istidina decarbossilasi (HDC) e fra i membri più importanti dal punto di vista salutistico ci sono i lattobacilli del genere Lactobacillus e Bifidobacterium. La capacità di generare istamina da ceppi di L. reuteri, ad esempio, è stata correlata alla soppressione della produzione di fattore di necrosi tumorale umano (TNF-alfa), una citochina infiammatoria tipicamente elevata nel morbo di Crohn e nella rettocolite ulcerosa. L’analisi genetica per il gene HDC (PROGgene) nei pazienti con tumore del colon-retto franco, ha provato che i pazienti con pattern elevati di espressione genica HDC avevano una migliore sopravvivenza. Gli studi hanno anche dimostrato che l’istamina è considerata una candidata “immunomodulina” primaria, ovvero direttamente derivata dal metabolismo intermedio.

Se il gene HDC manca nel corredo cromosomico dei lattobacilli, questi non sono più in grado di proteggere la mucosa intestinale dell’infiammazione cronica e dagli effetti promotori cancerogeni su di essa. In parallelo, l’istamina condiziona selettivamente solo pochissime citochine circolanti (IL-6 ed IL-22), che sono associate al tumore intestinale, e solamente la popolazione di linfociti immaturi CD11+ derivata dalla milza o dal midollo osseo, che poi si insediano nella mucosa intestinale. Senza contare che l’istamina nel lume intestinale, può agire attraverso i suoi recettori H2R, accoppiati alla produzione del secondo messaggero AMP-ciclico, che fa da freno naturale alle chinasi cellulari prolifertive (MAPK/ERKs). In conclusione, non sembra esserci merito diretto dell’uomo nella sua capacità di stare lontano dalle condizioni tumorali. Dipende tutto dalla genetica e dagli ospiti che albergano nel nostro intestino se ci viene offerta protezione. L’unico merito dell’uomo verrebbe solamente dal suo sforzo di mettere “casa ed ospiti” nella condizione di stare in equilibrio, con le sue scelte di vita.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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