L’adenomiosi uterina è una condizione benigna in cui i tessuti epiteliali e stromali simili all’endometrio compaiono nel miometrio, circondati da muscoli lisci ipertrofici.

Similarmente all’endometriosi e al leiomioma, l’adenomiosi è comune nelle donne in età riproduttiva. L’adenomiosi e l’endometriosi sono malattie strettamente legate, poiché entrambe sono estrogeno-dipendenti e spesso coesistono negli stessi pazienti. Questa co-occorrenza è un fattore di rischio per la ricaduta nelle donne che hanno subito un intervento chirurgico risparmiando la fertilità. Sebbene l’adenomiosi e l’endometriosi condividano alcune caratteristiche istologiche e cambiamenti molecolari, ci sono notevoli differenze nella loro patogenesi, localizzazione delle lesioni e caratteristiche cliniche. Ad esempio, la menorragia, il fallimento ricorrente dell’impianto e la perdita della gravidanza sono frequenti nell’adenomiosi ma non nell’endometriosi. Inoltre, la multiparità e precedenti interventi chirurgici uterini sono collegati all’adenomiosi ma non all’endometriosi. Pertanto, l’adenomiosi è stata riconosciuta come un’entità clinica distinta.

L’eziologia dell’adenomiosi è attualmente sconosciuta. Sono state proposte diverse teorie per il suo sviluppo, tra cui l’invasione diretta delle cellule endometriotiche o una lesione endometriotica, la metaplasia dei resti embrionali spostati e la differenziazione delle cellule staminali / progenitrici endometriali. Inoltre, nonostante le note differenze tra endometriosi e adenomiosi, una recente revisione ha ipotizzato che un meccanismo molecolare comune potrebbe essere alla base della patogenesi di questi disturbi. Tuttavia, al momento non esistono prove dirette a sostegno di questa ipotesi, a causa della mancanza di conoscenza dei meccanismi molecolari alla base della patogenesi dell’adenomiosi. Recenti studi hanno dimostrato che mutazioni somatiche nell’esone 2 del gene della subunità 12 del complesso mediatore (MED12) si verificano ad alta frequenza negli UF in donne di diverse origini razziali ed etniche e sono la principale causa di patogenesi.

Queste mutazioni sono presenti nell’esone 1 e 2 di MED12 e la maggior parte di queste mutazioni sono missenso, delezione e inserzioni. Le mutazioni missenso più comuni di MED12 sono presenti nel codone 44, il che suggerisce un ruolo funzionale di queste mutazioni nella trasformazione dei fibromi. MED12 è un importante componente funzionale del complesso Mediator, che è ampio e conservato e interagisce con molti fattori di trascrizione per la trascrizione gene-specifica. Mediator è un complesso di 30 subunità e la sua funzione è quella di regolare la trascrizione genica e controllare la crescita cellulare, lo sviluppo dell’embrione e la differenziazione dei tessuti. Il contributo di queste mutazioni di MED12 sembra importante per due motivi. Primo, esso regola la via Wnt/beta-catenina iperattiva nei tumori; secondo, regola le funzioni del recettore degli estrogeni (ER-alfa) nel carcinoma mammario. Invero, la crescita di una lesione adenomiotica è generalmente potenziata dagli estrogeni e abrogata dai progestinici.

I sintomi adenomiotici sono attualmente alleviati utilizzando terapie endocrine basate su agonisti dell’ormone GnRH o progestinici come il dienogest, o impiegando un sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel. Tuttavia, non esistono linee guida formali per la migliore gestione medica che utilizza queste terapie ormonali. L’identificazione delle basi molecolari dell’adenomiosi potrebbe offrire opportunità per un trattamento di precisione di questa condizione. Non ci sono dati sulla possibilità che l’adenomiosi sia guidata da una mutazione cellulare o genetica. Per l’endometriosi, invece, sono disponibili alcuni dati. Sottotipi anatomici di endometriosi, come endometrioma ovarico e endometriosi infiltrante profonda, mutazioni occasionali in geni come PIK3CA, ARID1A, PPP2R1A e K-RAS. È importante sottolineare che i cloni mutati con PIK3CA o K-Ras che si presentano nell’endometrio uterino istologicamente normale, sono stati proposti come origine cellulare dell’endometriosi.

Questo è il motivo per cui un team giapponese di diversi dipartimenti dell’Università di Tokyo ha studiato se l’adenomiomatosi presentasse anomalie cellulari nel loro DNA. Hanno usato la tecnica del sequenziamento di prossima generazione (NGS) che permette di vedere le mutazioni somatiche, ovvero anche al di fuori delle cellule riproduttive. Con loro grossa sorpresa, hanno visto che mutazioni a carico dell’oncogene K-Ras erano presenti non solo negli adenomiomi veri, ma anche nelle zone vicine di tessuto apparentemente normale. Queste mutazioni probabilmente sono sorte nelle cellule endometriali normali prima che invadessero il miometrio, coerentemente con un’eziologia dell’endometriosi precedentemente proposta. Significativamente, sono state trovate mutazioni KRAS identiche in coesistenti lesioni adenomiotiche ed endometriotiche in più pazienti. In particolare, le mutazioni del K-Ras erano più frequenti nelle lesioni dei pazienti che erano stati pretrattati con DNG (84%) rispetto ai pazienti non pretrattati (26%), una differenza non trovata in pazienti trattati con agonisti del GnRH.

Invero, dagli esami istologici è risultato che l’espressione di K-Ras mutante ha abrogato la capacità del DNG di sopprimere la proliferazione cellulare. Al contrario, l’espressione del gene PIK3CA mutato in cellule immortalizzate non ha avuto effetti sull’efficacia del DNG. I ricercatori, allora si sono chiesti, se c’entrava qualcosa il progesterone. In effetti, il DNG è un farmaco che attiva il recettore del progesterone (PR-alfa), Attraverso analisi immunoistochimiche per stimare i livelli di proteina PR-alfa nelle lesioni da tutti i 70 pazienti con adenomiosi. Essi hanno visto che i livelli di PR-alfa erano significativamente più bassi nei campioni di pazienti con K-Ras mutato (50%) rispetto ai campioni di pazienti con gene normale (16%). Questo apre spiragli di comprensione di cosa siano anche le lesioni benigne che normalmente le donne rimuovono con la chirurgia programmata. Non solo, dato che la terapia con progestinici avviene prima che ci si sottoponga alla chirurgia in ogni caso, lo stato di K-Ras può essere un biomarker dell’efficacia del trattamento.

Testare una biopsia di una lesione adenomiotica per la mutazione KRAS e/o l’espressione del PR-alfa potrebbe essere, perciò, una valida opzione diagnostica.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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