La proteina c-Myc è un importante oncogene che si stima guidi lo sviluppo di quasi 500.000 nuovi casi di cancro negli Stati Uniti ogni anno. Questo oncogene aumenta l’aggressività di tumori come polmone, seno, pancreas e tumori e insieme alle leucemie, per citarne alcuni. Il meccanismo principale della sua azione oncogenica è la sua sintesi potenziata, sebbene siano state scoperte mutazioni attivanti del suo gene. Originariamente questo oncogene, insieme alla sua controparte virale, v-myc, è stato studiato per la sua capacità di trasformare le cellule del midollo osseo e migliorare l’insorgenza della leucemia. Sebbene sia stato scoperto più di 30 anni fa e studiato a fondo, nuovi dati mostrano che c-Myc ha ancora trucchi nascosti fino alla manica. Oltre alla proliferazione, può infatti influire sulla qualità della produzione di proteine nelle cellule di linfoma, alterando la loro suscettibilità all’immunoterapia. C-Myc guida lo sviluppo di un’ampia gamma di tumori migliorando la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali. Ciò è dovuto principalmente al suo ruolo di fattore di trascrizione che controlla la produzione di RNA messaggeri (mRNA) da migliaia di geni diversi all’interno della cellula.
Il vantaggio di esprimere c-myc è fondamentale per il loro metabolismo. Le cellule cancerose mostrano tipicamente un elevato assorbimento di glucosio, metabolismo glicolitico e produzione di lattato anche in presenza di ossigeno (“glicolisi aerobica”), un fenomeno chiamato effetto Warburg. Questo uso apparentemente dispendioso del glucosio è molto probabilmente dovuto alla maggiore capacità della glicolisi di produrre ATP rispetto alla fosforilazione ossidativa; quindi, la glicolisi aerobica può soddisfare l’elevata domanda di cellule in rapida crescita per ATP. L’etichettatura metabolica utilizzando 13C-glucosio rivela che i livelli oncogenici di c-Myc promuovono un elevato consumo di glucosio. Myc esercita i suoi effetti sul metabolismo del glucosio aumentando l’espressione del trasportatore del glucosio GLUT1 e sovraregolando l’espressione degli enzimi glicolitici, tra cui esochinasi 2 (HK2), fosfofruttochinasi ‐ M1 (PFKM1) ed enolasi 1 (ENO1). La glicolisi aerobica è anche guidata dall’espressione dell’isoforma M2 della piruvato chinasi (PKM2), che è virtualmente espressa in tutti i tumori.
Tuttavia, alcune prove suggeriscono che c-Myc potrebbe anche controllare la successiva “traduzione” di questi mRNA in proteine, un processo svolto dai ribosomi. C-Myc migliora l’espressione di PKM2 promuovendo l’espressione dei fattori di splicing hnRNP, come dimostrato nel glioma. Gli scienziati hanno ora approfondito i meccanismi analizzando i tipi di mRNA tradotti dai ribosomi nelle cellule di linfoma contenenti livelli bassi o alti di c-Myc. I ricercatori hanno determinato che alti livelli di questo fattore stimolano la traduzione di un insieme specifico di mRNA, molti dei quali codificano proteine dei complessi respiratori che consentono ai mitocondri della cellula di produrre energia. Curiosamente, in assenza di c-Myc le proteine SRSF1 e RBM42 possono legarsi a questi mRNA e impedire che vengano tradotti dai ribosomi. Quando i livelli di c-Myc sono alti, tuttavia, SRSF1 e RBM42 non si legano più agli mRNA e sono liberi di essere tradotti in proteine del complesso respiratorio. Promuoverà quindi la generazione di energia che può alimentare la rapida crescita e proliferazione delle cellule di linfoma.
Lungi dall’essere previsto, i ricercatori hanno concentrato la loro attenzione principalmente sulla capacità di c-Myc di regolare l’espressione genica degli enzimi coinvolti nella glicolisi. Curiosamente, l’espressione deregolamentata di MYC blocca anche l’induzione degli mRNA che codificano per gli enzimi della gluconeogenesi in risposta a una dieta ricca di grassi nel fegato, sostenendo che le funzioni repressive di MYC contribuiscono alle alterazioni nel metabolismo cellulare. La sovraespressione di Myc migliora l’espressione della lattato deidrogenasi (LDHA) e in genere si traduce in acidificazione extracellulare a causa dell’aumentata produzione di lattato. Myc promuove anche la secrezione di lattato attraverso l’espressione di un trasportatore monocarbossilato (MCT1). Il lattato non è semplicemente un prodotto di scarto dei tumori, ma nel tempo è emerso un ruolo attivo di questo metabolita nel promuovere molteplici funzioni pro-oncogeniche. Acidifica il citoplasma come l’attivazione dell’antiporter protone sodio NHE-1 innescato da fattori di crescita (e-g- EGF, bFGF, ecc.), Per indurre la proliferazione cellulare. Il lattato viene secreto dalle cellule maligne per compromettere anche l’attività del sistema immunitario.
Ciò ha, ad esempio, dimostrato nei tumori al seno in particolare il triplo negativo (TNBC). Le cellule TNBC mostrano tassi aumentati di glicolisi e tasso di acidificazione extracellulare, rispetto ad altri sottotipi di cancro al seno. Inoltre, le linee cellulari TNBC mostrano una maggiore dipendenza glicolitica rispetto alle linee cellulari di cancro al seno luminale; infatti, il trattamento con l’inibitore della glicolisi 2-desossiglucosio ha ridotto notevolmente la loro proliferazione. I ricercatori hanno anche scoperto che Myc influenza la quantità di mRNA che i ribosomi traducono, determinando la produzione di versioni più o meno lunghe di proteine. Ad esempio, le cellule di linfoma contenenti bassi livelli di Myc producono una versione troncata della proteina CD19 che, a differenza del CD19 intero, non è più esposta sulla superficie della cellula tumorale. Questo è importante perché il linfoma può essere trattato utilizzando cellule immunitarie CAR-T ingegnerizzate geneticamente per riconoscere e uccidere le cellule tumorali che esprimono CD19.
La perdita di CD19 di superficie è associata alla resistenza alla terapia cellulare CAR-T, ma non è ancora chiaro come le cellule di linfoma riducano i livelli di CD19 di superficie. I ricercatori hanno scoperto che le cellule CAR-T erano meno in grado di riconoscere e uccidere le cellule di linfoma prive di CD19 di superficie perché esprimevano bassi livelli di c-Myc. Complessivamente, gli ultimi ricercatori rivelano che c-Myc può influenzare la produzione di enzimi metabolici chiave e recettori immunitari nelle cellule di linfoma regolando l’efficienza della traduzione dell’mRNA e l’integrità della sintesi proteica.
Chissà cos’altro rivelerà questo gene doppio-giochista in futuro.
A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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