Un nuovo studio su larga scala condotto dai ricercatori dell’UC Davis Health e dell’UC San Francisco ha valutato i rischi di leucemia nei bambini con sindrome di Down. Ha indicato associazioni più forti del previsto tra sindrome di Down e leucemia mieloide acuta (LMA), il tipo più comune di cancro del sangue durante l’infanzia. La sindrome di Down è una delle condizioni genetiche più comuni conosciute. Secondo i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie, negli Stati Uniti nascono circa 6.000 bambini con sindrome di Down ogni anno. Si tratta di circa un bambino su 700 nati negli Stati Uniti e uno su 750 neonati in Canada. I bambini con sindrome di Down hanno un rischio sostanzialmente maggiore di molteplici condizioni di salute rispetto alla popolazione generale. Hanno un rischio particolarmente elevato (stimato 150 volte) di sviluppare AML prima dei 5 anni. Le ipotesi originali collegavano la presenza aggiuntiva di una terza copia del cromosoma 21, che porta potenziali oncogeni, e AML.
Il nuovo studio, pubblicato su The Journal of Pediatrics, ha confermato che la sindrome di Down è davvero un forte fattore di rischio per la leucemia infantile. I ricercatori del Dipartimento di Salute Pubblica dell’Università della California, guidati dalla professoressa Diana Miglioretti, hanno esaminato i dati medici di oltre 3,9 milioni di bambini nati dal 1996 al 2016 in sette sistemi sanitari statunitensi o in Ontario, Canada. I dati includevano le informazioni sulla salute dei bambini dalla nascita alla diagnosi di cancro, morte, età di 15 anni o la fine del 2016. Lo studio ha stimato l’incidenza e i rapporti di rischio della leucemia per i bambini con sindrome di Down e altri bambini, aggiustando per sistema sanitario, età del bambino alla diagnosi, anno di nascita e sesso. È emerso che al 2,8% dei bambini con sindrome di Down è stata diagnosticata la leucemia, rispetto allo 0,05% degli altri bambini. Rispetto ad altri bambini, i bambini con sindrome di Down avevano un rischio maggiore di AML prima dei 5 anni e un rischio maggiore di leucemia linfoide acuta (LLA) indipendentemente dall’età.
Nei bambini con sindrome di Down, la LLA era più comune tra i 2 ei 4 anni, mentre la LMA era più comune nei bambini più piccoli, la più alta incidenza durante il primo anno di vita. I bambini bianchi hanno un più alto tasso di incidenza di ALL e maggiori probabilità di avere la sindrome di Down rispetto ai bambini neri. I ricercatori hanno esortato i genitori con bambini con sindrome di Down a tenere d’occhio i segni di leucemia. I sintomi comuni includono affaticamento o pelle pallida, infezioni e febbre, facile sanguinamento o lividi, mancanza di respiro e tosse. Si consiglia ai genitori di parlare con il pediatra se i loro figli presentano uno di questi sintomi. La buona notizia è che la leucemia infantile può essere molto curabile se diagnosticata precocemente. Un forte aumento dell’imaging medico negli ultimi due decenni, in particolare negli esami di tomografia computerizzata (TC), ha aumentato l’esposizione dei bambini a livelli più elevati di radiazioni. Precedenti studi hanno dimostrato che la TC aumenta il rischio di leucemia.
Tuttavia, il rischio è sicuramente molto inferiore rispetto ai vecchi radiogrammi a raggi X convenzionali, mettendo a confronto le due metodiche a parità di numero di esami e tempi di esposizione. Uno dei principali punti di forza di questo studio è la sua vasta coorte con più casi di leucemia nei bambini con sindrome di Down rispetto alla maggior parte degli studi precedenti. Ciò ha consentito una stima del rischio più precisa, soprattutto per i tipi di leucemia rara come AML-7, precedentemente stimata da piccoli casi clinici. Il team consiglia che, dato il potenziale per le radiazioni ionizzanti di aumentare il rischio di leucemia nei bambini con sindrome di Down, altre modalità di imaging con radiazioni non ionizzanti, come gli ultrasuoni e la risonanza magnetica, dovrebbero essere utilizzate come tests di imaging di prima linea. Ovvero trovare alternative meno rischiose in caso sopravvengano problemi di salute. Ma come avviene la leucemogenesi in caso di trisomia 21?
Già durante l’emopoiesi epatica fetale, vengono acquisite mutazioni nel regolatore principale ematopoietico GATA1, che portano all’espressione esclusiva di un’isoforma troncata N-terminale (GATA1s) e alla perdita del fattore di trascrizione a lunghezza intera. Le mutazioni di GATA1 sono indispensabili per la leucemogenesi nella sindrome di Down, poiché si trovano in quasi tutti questi individui. Studi precedenti hanno dimostrato che T21 colpisce gravemente l’emopoiesi in utero, anche in assenza di mutazioni aggiuntive (es. Mutazioni vere GATA1). La conseguenza delle mutazioni GATA1s è l’espansione incontrollata delle cellule megacariocitiche fetali (precursori delle piastrine) e la differenziazione eritroide (globuli rossi) terminale perturbata. Ciò porta a una malattia chiamata emopoiesi anomala transitoria (TAM), che viene solitamente diagnosticata entro la prima settimana dopo la nascita e si verifica in circa il 10-30% degli individui con DS.
La TAM è uno stato pre-leucemico poiché il decorso della malattia è solitamente autolimitante entro i primi mesi di vita. Circa il 10% dei neonati con DS soffre di TAM, caratterizzato dalla proliferazione clonale di blasti mieloidi con fenotipo megacarioblastico o eritroblastico, rilevati nel sangue periferico. La TAM viene solitamente diagnosticata entro la prima settimana dalla nascita, sottolineando che la malattia ha origine nell’utero. La presentazione clinica varia ampiamente, dai bambini asintomatici ai casi fatali con conseguente morte prematura a causa di complicazioni d’organo. Il tasso di morte precoce in TAM varia tra l’11 e il 23%. I segni clinici tipici sono leucocitosi, anemia, trombocitopenia ed epato-splenomegalia (ingrandimento di fegato e milza), come indicatori di infiltrazione epatica e fibrosi. Nei casi più gravi, la progressiva infiltrazione può causare insufficienza epatica accompagnata da coagulopatia. La TAM può anche portare a idrope fetale e causare l’aborto spontaneo dei feti con sindrome di Down.
E’ stato identificato un segmento di circa 4 Megabasi che sembra essere essenziale per la leucemogenesi nella trisomia 21. Questo segmento comprende circa 20 geni tra cui RUNX1, ERG ed ETS2, che svolgono un ruolo fondamentale nella differenziazione ematopoietica. In precedenza, lo squilibrio delle isoforme RUNX1 era implicato nella leucemogenesi, con RUNX1a che mostrava un effetto pro-leucemico in vivo. Il fattore di trascrizione ERG è un proto-oncogene essenziale per il mantenimento delle cellule staminali e il loro differenziamento a piastrine. Insieme al suo membro della famiglia del fattore di trascrizione ETS2, è stato dimostrato che ERG è sovraregolato nella LMA con cariotipi complessi che coinvolgono il cromosoma 21 e in pazienti con LMKA con o senza sindrome di Down. Inoltre, RUNX1 è un partner di traslocazione che contribuisce a numerosi oncogeni di fusione nella LMA, di cui RUNX1-ETO risultante da traslocazione (8;21) è il più comune, presentandosi nel 12% dei casi con LMA de novo.
Nel processo di maturazione dei precursori a piastrine finali, i fattori di trascrizione ETS potrebbero cooperare con GATA1, poiché molti geni essenziali per la formazione delle piastrine ospitano GATA insieme a motivi di legame ETS nei loro promotori genici. Assieme alle mutazioni in utero, la presenza di una extracopia cromosomiale di queste proteine può essere una buona combinazione perché i bambini con trisomia 21 possano essere così a forte rischio di sviluppare una leucemia su base midollare. Il lavoro del team della professoressa Miglioretti descritto all’inizio, indica solamente che l’utilizzo di mezzi diagnostici radiologici in bambini Down può amplificare o potenzialmente accelerare il processo di leucemogenesi in questi bambini.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
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