Introduzione

All’inizio di questa pandemia, c’era l’urgenza di mitigare questa nuova malattia virale con terapie sperimentali e riutilizzo dei farmaci. Da allora, sono stati compiuti progressi significativi nella gestione del COVID-19 grazie agli intensi sforzi di ricerca clinica a livello globale che hanno portato a nuove terapie e allo sviluppo di vaccini a una velocità senza precedenti. Attualmente sono disponibili una varietà di opzioni terapeutiche che includono farmaci antivirali (p. es., remdesivir), anticorpi monoclonali anti-SARS-CoV-2 (es., bamlanivimab/etesevimab, casirivimab/imdevimab), farmaci antinfiammatori (es., desametasone), agenti immunomodulatori (es., baricitinib, tocilizumab) sono disponibili nell’ambito dell’EUA o in corso di valutazione nella gestione del COVID-19. Tuttavia, non tutti i pazienti con COVID-19 si qualificano per il trattamento con uno di questi farmaci. L’utilità di questi trattamenti è specifica e si basa sulla gravità della malattia o su determinati fattori di rischio.

Il decorso clinico della malattia COVID-19 si verifica in 2 fasi, una fase iniziale in cui la replicazione di SARS-CoV-2 è maggiore prima o subito dopo l’insorgenza dei sintomi. È probabile che i farmaci antivirali e i trattamenti a base di anticorpi siano più efficaci durante questa fase della replicazione virale. La fase successiva della malattia è guidata da uno stato iper-infiammatorio indotto dal rilascio di citochine e dall’attivazione del sistema di coagulazione che induce uno stato protrombotico. I farmaci antinfiammatori come i corticosteroidi, le terapie immunomodulanti o una combinazione di queste terapie possono aiutare a combattere questo stato iper-infiammatorio rispetto alla terapia antivirale. Di seguito è riportato un riepilogo delle ultime potenziali opzioni terapeutiche proposte, autorizzate o approvate per l’uso clinico nella gestione del COVID-19.

Agenti antivirali

• Remdesivir è un agente antivirale ad ampio spettro che in precedenza ha dimostrato attività antivirale contro SARS-CoV-2 in vitro. Sulla base dei risultati di tre studi clinici randomizzati e controllati che hanno dimostrato che remdesivir era superiore al placebo nell’accorciare il tempo di recupero negli adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 da lieve a grave, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il remdesivir per uso clinico negli adulti e nei pazienti pediatrici (di età superiore a 12 anni e di peso pari o superiore a 40 chilogrammi) per il trattamento di pazienti ospedalizzati con COVID-19. Tuttavia, i risultati dello studio sulla solidarietà dell’OMS condotto in 405 ospedali in 40 paesi che hanno coinvolto 11.330 pazienti ricoverati con COVID-19 che sono stati randomizzati a ricevere remdesivir (2750) o nessun farmaco (4088) hanno rilevato che remdesivir ha avuto un effetto scarso o nullo sulla mortalità complessiva, inizio della ventilazione meccanica e durata della degenza ospedaliera. Non sono disponibili dati sull’efficacia di remdesivir contro le nuove varianti SARS-CoV-2; tuttavia, la resistenza acquisita contro i virus mutanti è un potenziale problema e dovrebbe essere monitorata.
• L’idrossiclorochina e la clorochina sono state proposte come trattamenti antivirali per COVID-19 durante l’inizio precoce della pandemia. Tuttavia, i dati provenienti da studi di controllo randomizzati che hanno valutato l’uso di idrossiclorochina con o senza azitromicina in pazienti ospedalizzati, non hanno migliorato lo stato clinico o la mortalità complessiva rispetto al placebo. I dati provenienti da studi di controllo randomizzati sull’idrossiclorochina utilizzata come profilassi post-esposizione non hanno impedito concretamente l’infezione da SARS-CoV-2 o il COVID-19 sintomatico.

• Lopinavir/ritonavir è una terapia combinata approvata dalla FDA per il trattamento dell’HIV ed è stata proposta come terapia antivirale contro il COVID-19 durante l’inizio precoce della pandemia. I dati di uno studio di controllo randomizzato che non ha riportato alcun beneficio sono stati osservati con il trattamento con lopinavir-ritonavir rispetto allo standard di cura in pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave. Lopinavir/Ritonavir non è attualmente indicato per il trattamento di COVID-19 in pazienti ospedalizzati e non ospedalizzati.
• L’ivermectina è un farmaco antiparassitario approvato dalla FDA utilizzato in tutto il mondo nel trattamento di COVID-19 sulla base di uno studio in vitro che ha mostrato l’inibizione della replicazione del SARS-CoV-2. Uno studio di controllo randomizzato in doppio cieco a centro singolo che ha coinvolto 476 pazienti adulti con malattia COVID-19 lieve è stato randomizzato a ricevere ivermectina 300 mcg/kg di peso corporeo per cinque giorni o il placebo non ha ottenuto un miglioramento significativo o una risoluzione dei sintomi.

Prodotti anticorpali neutralizzanti anti-SARS-CoV2

Gli individui che si stanno riprendendo da COVID-19 sviluppano anticorpi neutralizzanti contro SARS-CoV-2 e la durata di questa immunità non è chiara. Tuttavia, il loro ruolo come agenti terapeutici nella gestione di COVID-19 è ampiamente perseguito negli studi clinici.

• La plasmaterapia convalescente è stata valutata durante le epidemie di SARS, MERS ed Ebola; tuttavia, mancavano studi di controllo randomizzati per sostenere la sua effettiva efficacia. La terapia al plasma convalescente approvata dalla FDA nell’ambito dell’EUA per i pazienti con COVID-19 gravemente pericoloso per la vita. Sebbene sembri promettente, i dati di numerosi studi che valutano l’uso del plasma convalescente nel COVID-19 potenzialmente letale hanno generato risultati contrastanti. Uno studio retrospettivo basato su un registro nazionale degli Stati Uniti ha riportato che tra i pazienti ricoverati con COVID-19, non in ventilazione meccanica, c’era un minor rischio di morte nei pazienti che avevano ricevuto una trasfusione di plasma convalescente con IgG anti-SARS-CoV-2 più elevati anticorpo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di plasma convalescente con bassi livelli di anticorpi. I dati di tre piccoli studi randomizzati di controllo non hanno mostrato differenze significative nel miglioramento clinico o nella mortalità complessiva nei pazienti trattati con plasma convalescente rispetto alla terapia standard. Un’analisi in vitro del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 ha dimostrato una neutralizzazione significativamente ridotta contro il beta (B.1.351). Un altro studio in vitro ha riportato che la variante beta (B.1.351) ha mostrato una resistenza notevolmente maggiore alla neutralizzazione da parte del plasma convalescente ottenuto da individui precedentemente infettati con i ceppi ancestrali di SARS-CoV-2 rispetto alla variante alfa (B.1.1.7), che non era più resistente alla neutralizzazione.
• REGN-COV2 (Casirivimab e Imdevimab): REGN-COV2 è un cocktail di anticorpi contenente due anticorpi IgG1 non concorrenti (casirivimab e imdevimab) che colpiscono l’RBD sulla proteina spike SARS-CoV-2 che ha dimostrato di ridurre la carica virale in vivo, prevenendo le sequele patologiche indotte dal virus quando somministrato a scopo profilattico o terapeutico in primati non umani. Risultati di un’analisi ad interim di 275 pazienti di uno studio in corso in doppio cieco su pazienti non ospedalizzati con COVID-19 che sono stati randomizzati a ricevere placebo, 2,4 g di REGN-COV2 (casirivimab 1.200 mg e imdevimab 1.200 mg) o 8 g di REGN-COV2 COV2 (casirivimab 2.400 mg e imdevimab 2.400 mg) ha riportato che il cocktail di anticorpi REGN-COV2 ha ridotto la carica virale rispetto al placebo. Questa analisi ad interim ha anche stabilito il profilo di sicurezza di questo anticorpo cocktail, simile a quello del gruppo placebo. I dati preliminari di uno studio di fase 3 su REGN-COV (casirivimab/imdevimab) hanno rivelato una riduzione del 70% dei ricoveri o dei decessi nei pazienti non ricoverati con COVID-19. Sono disponibili dati in vitro sull’effetto di REGN-COV2 sulle due varianti SARS-CoV-2 preoccupanti (varianti B.1.1.7; B.1.351) che rivelano attività trattenuta.
• Bamlanivimab (LY-CoV555 o LY3819253): Bamlanivimab è un anticorpo monoclonale neutralizzante derivato da plasma convalescente ottenuto da un paziente con COVID-19. Come REGN-COV2, prende di mira anche l’RBD della proteina spike di SARS-CoV-2 e ha dimostrato di neutralizzare SARS-CoV-2 e ridurre la replicazione virale nei primati non umani. I risultati dello studio di fase 2 (BLAZE-1) che ha coinvolto pazienti ambulatoriali con una diagnosi recente di COVID-19 da lieve a moderata che sono stati randomizzati a ricevere 1 di 3 dosi (700 mg, 2800 mg o 7000 mg) di bamlanivimab o placebo hanno riferito che i pazienti che hanno ricevuto bamlanivimab in monoterapia non hanno avuto un calo significativo della carica virale rispetto al placebo. Tuttavia, in questa coorte, il bamlanivimab ha ridotto del 70% il rischio di ospedalizzazione per COVID-19 o di visite al pronto soccorso entro il giorno 29. Questa analisi ad interim ha anche stabilito il profilo di sicurezza di bamlanivimab, che era simile a quello del gruppo placebo a tutte e tre le dosi. Uno studio preprint (non sottoposto a revisione paritaria) ha riportato che il bamlanivimab si lega ancora alla variante  Alpha di SARS-CoV-2 in vitro, con la stessa efficienza del precedente ceppo originario. Uno studio preprint separato degli stessi autori ha riportato che la variante Beta e la variante Gamma, che condivide tre mutazioni simili (K417N, E484K e N501Y), hanno perso completamente il legame con il bamlanivimab in vitro, causando la completa perdita di efficacia. Il 25 marzo, il governo degli Stati Uniti ha interrotto la distribuzione del solo bamlanivimab, citando che la crescente comparsa di varianti del coronavirus rende il trattamento inefficace.
• Bamlanivimab ed Etesevimab (LY-CoV555 o LY3819253 e LY-CoV016 o LY3832479) sono potenti combinazioni anti-spike che neutralizzano il trattamento con anticorpi monoclonali utilizzati per i pazienti ambulatoriali trattati con una recente diagnosi di COVID-19 da lieve a moderata che hanno comorbilità ad alto rischio per gravi Infezione da covid19. Esperimenti in vitro hanno rivelato che etesevimab si lega a un epitopo diverso da bamlanivimab e neutralizza le varianti resistenti con mutazioni nell’epitopo legato da bamlanivimab. Nella fase 2 dello studio BLAZE-1, bamlanivimab/etesevimab è stato associato a una significativa riduzione della carica virale di SARS-CoV-2 rispetto al placebo. I dati della fase 3 di BLAZE-1 sono in attesa di rilascio, ma le informazioni preliminari indicano che la terapia ha ridotto il rischio di ospedalizzazione e morte dell’87%. Il 25 giugno 2021, il Dipartimento della Salute e delle Risorse Umane ha segnalato una pausa nella distribuzione della combinazione di anticorpi monoclonali bamlanivimab ed etesevimab sulla base di studi in vitro che dimostravano che questi anticorpi monoclonali erano inefficaci contro il Beta (B.1.351); e Gamma (P.1) varianti.
• Sotrovimab (VIR-7831) è un potente anticorpo monoclonale neutralizzante anti-spike che ha dimostrato attività in vitro contro tutti e quattro i COV Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P1) e Delta (B .1.617.2). I risultati di un’analisi ad interim pianificata (non ancora sottoposta a revisione paritaria) dello studio multicentrico di fase 3, in doppio cieco controllato con placebo, COMET-ICE di Gupta et.al che ha valutato l’efficacia clinica e la sicurezza di sotrovimab hanno dimostrato che una dose di sotrovimab (500 mg) ha ridotto il rischio di ospedalizzazione o morte dell’85% nei pazienti non ospedalizzati ad alto rischio con COVID-19 da lieve a moderato rispetto al placebo.
• REGN-COV2 (casirivimab e imdevimab) e sotrovimab sono stati approvati per l’uso clinico dalla FDA nell’ambito di due EUA separate emesse rispettivamente nel novembre 2020 e nel maggio 2021, che consentivano l’uso di questi farmaci solo in pazienti non ospedalizzati (età ≥ 12 anni e peso ≥40 kg) con infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio e COVID-19 da lieve a moderato che sono ad alto rischio di progressione verso una malattia grave e/o ospedalizzazione. Il 25 marzo, il governo degli Stati Uniti ha interrotto la distribuzione del solo bamlanivimab, citando che la crescente comparsa di varianti del coronavirus rende il trattamento inefficace. Sarà necessaria una vigilanza locale continua sulla prevalenza delle varianti emergenti per determinare quali trattamenti anticorpali mantengono l’efficacia.

Agenti immunomodulatori

• Corticosteroidi: il COVID-19 grave è associato a danno polmonare correlato all’infiammazione causato dal rilascio di citochine caratterizzato da un aumento dei marcatori infiammatori. Durante il primo decorso della pandemia, l’efficacia dei glucocorticoidi nei pazienti con COVID-19 non è stata ben descritta. È stato un argomento di dibattito e incertezza dovuto esclusivamente alla mancanza di dati scientifici da studi clinici randomizzati su larga scala. Lo studio Randomiized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY), che includeva pazienti ospedalizzati con SARS-CoV-2 clinicamente sospetto o confermato in laboratorio, assegnati in modo casuale a ricevere desametasone (n=2104) o cure abituali (n=4321), hanno mostrato che l’uso di desametasone ha determinato una mortalità inferiore a 28 giorni nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva o supporto con ossigeno, ma non in pazienti che non ricevevano alcun supporto respiratorio. Sulla base dei risultati di questo importante studio, il desametasone è attualmente considerato lo standard di cura sia da solo che in combinazione con remdesivir in base alla gravità della malattia nei pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno supplementare o ventilazione meccanica.
• Interferone-β-1a (IFN- β-1a): gli interferoni sono citochine essenziali per sviluppare una risposta immunitaria a un’infezione virale e SARS-CoV-2 ne sopprime il rilascio in vitro. Tuttavia, l’esperienza precedente con IFN-β-1a nella sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) non ha beneficiato. I risultati di un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo hanno mostrato che l’uso di IFN-β-1a per via inalatoria ha avuto maggiori probabilità di miglioramento clinico e recupero rispetto al placebo. Un altro piccolo studio clinico randomizzato ha mostrato che la risposta clinica utilizzando IFN-β-1a per via inalatoria non era significativamente diversa dal gruppo di controllo. Gli autori hanno riferito che, se usato precocemente, questo agente ha comportato una minore durata del ricovero ospedaliero e una diminuzione del tasso di mortalità a 28 giorni. Tuttavia, sono stati esclusi quattro pazienti deceduti nel gruppo di trattamento prima del completamento della terapia, rendendo difficile l’interpretazione di questi risultati. Attualmente non sono disponibili dati sull’efficacia dell’interferone β-1a sulle tre nuove varianti SARS-CoV-2 (B.1.1.7; B.1.351 e P.1). Data la quantità insufficiente e ridotta di dati sull’uso di questo agente e il relativo potenziale di tossicità, questa terapia non è attualmente raccomandata per il trattamento dell’infezione da COVID-19.
• Antagonisti dell’interleuchina (IL)-1: Anakinra è un antagonista del recettore dell’interleuchina-1 approvato dalla FDA per il trattamento dell’artrite reumatoide. Il suo uso off-label nel COVID-19 grave è stato valutato in un piccolo studio caso-controllo basato sulla logica che il COVID-19 grave è guidato dalla produzione di citochine, inclusa l’interleuchina (IL)-1β. Questo studio ha rivelato che dei 52 pazienti che hanno ricevuto Anakinra e 44 pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura, Anakinra ha ridotto la necessità di ventilazione meccanica invasiva e la mortalità nei pazienti con grave COVID-19. Non sono disponibili dati sull’efficacia degli antagonisti del recettore dell’interleuchina-1 sulle tre nuove varianti Alpha, Beta e Gamma. Dati i dati insufficienti relativi a questo trattamento basati solo su serie di casi, questo non è attualmente raccomandato per trattare l’infezione da COVID-19.
• Anticorpi monoclonali anti-recettore dell’IL-6: l’interleuchina-6 (IL-6) è una citochina proinfiammatoria considerata il fattore chiave dello stato iperinfiammatorio associato a COVID-19. Mirare a questa citochina con un inibitore del recettore dell’IL-6 potrebbe rallentare il processo di infiammazione sulla base di segnalazioni di casi che hanno mostrato esiti favorevoli in pazienti con COVID-19 grave. La FDA ha approvato tre diversi tipi di inibitori del recettore dell’IL-6 per varie condizioni reumatologiche (Tocilizumab, Sarilumab) e una malattia rara chiamata sindrome di Castleman (Siltuximab).

Tocilizumab è un anticorpo monoclonale anti-recettore alfa del recettore dell’interleuchina-6 che è stato indicato per varie malattie reumatologiche. I dati riguardanti l’uso di questo agente sono misti. Uno studio di controllo randomizzato che ha coinvolto 438 pazienti ospedalizzati con polmonite COVID-19 grave, tra cui 294 sono stati randomizzati a ricevere tocilizumab e 144 a placebo, ha mostrato che tocilizumab non si è tradotto in un miglioramento significativo dello stato clinico o ha ridotto la mortalità a 28 giorni rispetto a placebo. I risultati di un altro studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo che ha coinvolto pazienti con COVID-19 grave confermato che ha coinvolto 243 pazienti randomizzati a ricevere tocilizumab o placebo hanno mostrato che l’uso di tocilizumab non era efficace nel prevenire l’intubazione o il tasso di mortalità. Gli studi REMAP-CAP e RECOVERY (non ancora pubblicati), due ampi studi randomizzati controllati, hanno mostrato evidenza di un beneficio sulla mortalità nei pazienti che mostrano un rapido scompenso respiratorio.

Sarilumab e Siltuximab sono antagonisti del recettore IL-6 che potrebbero potenzialmente avere un effetto simile sullo stato iper-infiammatorio associato a COVID-19 come tocilizumab. Attualmente, non sono noti studi clinici pubblicati a sostegno dell’uso di siltuximab in caso di COVID-19 grave. Al contrario, uno studio multinazionale di fase 3 di 60 giorni randomizzato, in doppio cieco con controllo placebo che ha valutato l’efficacia clinica, la mortalità e la sicurezza di sarilumab in 431 pazienti non ha mostrato alcun miglioramento significativo dello stato clinico o del tasso di mortalità. È attualmente in corso un altro studio randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo sull’efficacia e la sicurezza clinica di sarilumab in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Consigliati in questo sito

Cosa sono gli antivirali e come funzionano

Pubblicazioni scientifiche

Simonovich VA et al. N Engl J Med. 2021; 384(7):619. 

Monk PD et al. Lancet Respir Med. 2021; 9(2):196-206. 

Rosas IO et al. N Engl J Med. 2021; 384(16):1503-16.

Wang P et al. Nature. 2021 May; 593(7857):130-135. 

Wibmer CK et al. Nat Med. 2021 Apr; 27(4):622-625.

Weinreich DM et al. N Engl J Med. 2021; 384(3):238. 

Chen P et al. N Engl J Med. 2021; 384(3):229-237. 

Lescure FX et al. Lancet Respir Med. 2021; 9(5):522.

Gottlieb RL et al. JAMA. 2021 Feb; 325(7):632-644. 

Baum A et al. Science. 2020 Nov; 370(6520):1110-15.

Li L, Zhang W et al. JAMA. 2020; 324(5):460-470. 

Yuen CK et al. Emerg Microbes Infect. 2020; 9(1):1418. 

Ranieri VM et al. JAMA. 2020 Feb 25; 323(8):725-733.