Le malformazioni congenite sono una delle principali cause di morte, morbilità e disabilità e colpiscono dal 3 al 6% di tutti i nati vivi. Le cause note includono anomalìe cromosomiche, varianti genetiche patogene e vari fattori ambientali. In molti casi, non viene identificata alcuna causa singolare evidente per il difetto congenito perché le eziologie sono prevalentemente multifattoriali e probabilmente derivano da interazioni complesse ma non identificate tra i geni e l’ambiente. Allo stesso modo, gli aborti spontanei sono molto comuni, costituendo circa il 15% di tutte le gravidanze clinicamente riconosciute e l’1% delle donne che cercano di concepire sperimenta un aborto spontaneo ricorrente definito come tre aborti spontanei consecutivi. Simili alle malformazioni congenite, le cause di aborto spontaneo ricorrente sono varie e complesse e il 40-75% dei casi è classificato come idiopatico. Le interazioni gene-ambiente che portano ad aborto spontaneo o difetti alla nascita sono difficili da identificare, perché i fattori implicati individualmente possono non essere apertamente dannosi, ma solamente in combinazione con altri fattori specifici.

Oltre alle malformazioni congenite, le interazioni gene-ambiente sono coinvolte anche in altri processi e costituiscono, ad esempio, il concetto centrale di farmacogenetica, che studia gli effetti dell’eterogeneità genetica sulla risposta ai farmaci. Allo stesso modo, la dieta è un fattore ambientale che è stato implicato nelle interazioni gene-ambiente e nelle malformazioni congenite. La composizione della dieta materna, ad esempio, è stata collegata alla causa dei difetti del tubo neurale. Nel 1991, uno studio randomizzato in doppio cieco ha rivelato che questi difetti sono principalmente un disturbo da carenza di vitamine, che può essere prevenuto nell’80% dei casi mediante l’integrazione alimentare quotidiana con acido folico prima e durante il primo trimestre di gravidanza. Inoltre, i difetti del tubo neurale sono influenzati da fattori genetici e i polimorfismi a singolo nucleotide nei geni coinvolti nel metabolismo dei folati sono stati identificati come potenziali fattori di rischio. A tutte le donne è noto che il loro medico ha prescritto integratori a base di acido folico, per la prevenzione dei difetti congeniti in generale.

Sebbene la pratica ha dato i suoi frutti, adesso si riconosce che l’integrazione non deve essere fatta per tutta la gravidanza, ma è sufficiente per i primi 3-4 mesi. Ma l’acido folico non è l’unica vitamina che è implicata nella costruzione dell’embrione. Integrare la dieta con vitamina B3 durante la gravidanza può trattare le carenze molecolari nelle donne che possono portare a difetti alla nascita, secondo gli studi degli ultimi 15 anni condotti al Victor Chang Cardiac Research Institute di Sydney. Il sequenziamento genetico di quattro famiglie con prole colpite da difetti cardiaci e ossei ha mostrato che le famiglie avevano mutazioni geniche che influivano sulla produzione di un coenzima chiamato NAD, che è essenziale per l’accumulo di energia e la sintesi del DNA nelle cellule. La carenza di NAD durante la gravidanza è stata identificata come causa di molteplici malformazioni congenite nelle famiglie che avevano anche aborti ricorrenti. In 4 individui con uno spettro di difetti congeniti multipli per cuore, vertebre, reni e arti, sono state trovate varianti bialleliche di perdita di funzione in HAAO o KYNU.

HAAO e KYNU codificano la 3-idrossiantranilico ossigenasi (HAAO) e la chinureninasi (KYNU), enzimi essenziali della via della chinurenina della sintesi del NAD. I quattro individui affetti e clinicamente seguiti avevano livelli sierici di NAD sorprendentemente più bassi come conseguenza di queste varianti genetiche, rispetto ai membri della famiglia eterozigote che erano asintomatici. I loro fenotipi di malformazione sono stati classificati come Disturbo da Deficit di NAD congenito (chiamato anche sindrome VECALD). I risultati sono stati riprodotti nei topi, dove è stato possibile identificare un livello di precursori NAD in cui sono stati colpiti solo embrioni nulli omozigoti e hanno sviluppato combinazioni simili di malformazioni. La carenza di NAD, la perdita di embrioni (aborto spontaneo) e le anomalie dell’embrione sono state completamente prevenute in questi modelli murini mediante integrazione con vitamina B3 (niacina) durante la gravidanza, presumibilmente aumentando la sintesi di NAD.

La biomolecola NAD è cruciale per il metabolismo energetico cellulare, costituendo un coenzima essenziale del sistema di produzione cellulare di ATP. Il NAD è anche coinvolto nella segnalazione cellulare e in numerosi processi cellulari, come la divisione cellulare, la riparazione del DNA, il rimodellamento della cromatina e la funzione mitocondriale. Il NAD è sintetizzato dal triptofano attraverso la via chinurenina, che si verifica principalmente nel fegato, e dalla vitamina B3 in presenza di ossigeno. È stato dimostrato che l’esposizione di topi gravidi a lieve ipossia per 8 ore a nella decima giornata di gravidanza influisce quasi per niente sullo sviluppo embrionale quando la dieta è ricca di precursori di NAD. Quando l’ipossia si accoppiava a topi carenti di vitamina B3, l’incidenza della malformazione è aumentata, con un netto aumento della frequenza dei difetti isolati. Questi dati dimostrano che i fattori genetici e ambientali, che individualmente sono benigni rispetto alla sintesi del NAD e allo sviluppo embrionale, possono interrompere i processi di sviluppo dell’embrione in combinazione.

Essenzialmente, più forte è la componente genetica, minore è il grado di una componente dietetica / ambientale richiesta per causare carenza di NAD e compromettere lo sviluppo embrionale. Negli esseri umani, una varietà di fattori può compromettere la sintesi di NAD e potenzialmente portare alla sua carenza. Sebbene un apporto dietetico insufficiente di vitamina B3 sia raro oggi, la sintesi del NAD ha anche dimostrato di essere compromessa da fattori fisiopatologici come infiammazione, diabete di tipo 2 e obesità. La chinurenina aminotransferasi (KAT) e la KYNU richiedono la vitamina B6 come cofattore e la sua carenza influenza il metabolismo del triptofano. La carenza di vitamina B6 è rara nei paesi sviluppati, ma lo stato di vitamina B6 a basso contenuto plasmatico è stato segnalato nella grande maggioranza dei pazienti con diabete ed è collegato all’abuso di alcol e alcuni farmaci, come antiepilettici, anti-tiroidei ed anticoncenzionali. Infine, il fumo di sigaretta può ostacolare sia in parte l’assorbimento di niacina, che causare stress ossidativo e interferire con la rigenerazione della forma attiva di NAD.

Un ennesimo motivo che dovrebbe spingere ogni donna gravida a smettere di fumare.

• a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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