venerdì, Ottobre 7, 2022

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Combattere il cancro alla prostata resistente: una ricerca genetica per interrompere le forze chimeriche.

Il cancro alla prostata è il tumore più comune dell’apparato riproduttivo maschile. I tumori della prostata sono per lo più localizzati e hanno un’alta probabilità di sopravvivenza. Circa il 20% dei pazienti, tuttavia, sviluppa un cancro alla prostata metastatico, che è incurabile. Grazie alla diagnosi precoce e al trattamento con la terapia di deprivazione androgenica, che è stata il pilastro del trattamento per decenni, molti pazienti vivono più a lungo. Lo scopo di questa terapia è ridurre i livelli di androgeni che stimolano la crescita delle cellule tumorali della prostata, utilizzando un approccio chirurgico o medico che ha come bersaglio il recettore degli androgeni. La terapia di deprivazione degli androgeni migliora significativamente la sopravvivenza, ma nella maggior parte dei casi porta a un cancro alla prostata ricorrente o resistente alla castrazione. Gli scienziati hanno scoperto che la resistenza è dovuta principalmente alla riattivazione della segnalazione del recettore degli androgeni attraverso vari meccanismi e hanno sviluppato nuovi farmaci. Purtroppo, però, i pazienti acquisiscono anche una resistenza a questi farmaci in un periodo di tempo relativamente breve. Sebbene siano stati identificati diversi meccanismi di resistenza a questi farmaci, queste alterazioni non si osservano in tutti i pazienti, suggerendo l’esistenza di ulteriori meccanismi di resistenza. Le ragioni per cui alcune persone si ammalano di metastasi e altre no non sono ancora del tutto chiarite dalla ricerca medica. Gli scienziati ritengono che alla base di questo fenomeno vi siano la diversità genetica e cambiamenti specifici nell’epigenoma. Le modifiche epigenomiche sono cambiamenti enzimatici apportati alla cromatina per attivare o inattivare l’espressione genica. Questo processo è molto sottile e anche piccoli cambiamenti possono causare anomalie cellulari e portare allo sviluppo del cancro. La metilazione e l’acetilazione delle proteine sono alcune delle modalità più tipiche di alterazione della trascrizione genica nel nucleo cellulare. Le proteine istone e HMG sono normalmente ancorate al DNA, conferendo alla cromatina un ripiegamento e una stabilità adeguati. La metilazione e la demetilazione delle proteine sono regolate anche dalle istone metiltransferasi e demetilasi (HMT/MDM); è stato dimostrato che una classe di enzimi HMT muta o cambia espressione nelle cellule tumorali. Le mutazioni HMT si trovano nel cancro del polmone, del seno, del colon-retto e in alcuni sarcomi. Il cancro alla prostata è un altro tipo di tumore che può essere associato a un’alterazione dell’espressione delle proteine epigenetiche. Un gruppo di ricercatori dell’Università di Medicina di Vienna ha individuato un cambiamento specifico in una di queste proteine, l’istone metiltransferasi KMT2C, che contribuisce alla crescita e alle metastasi del cancro alla prostata. Studi precedenti hanno dimostrato l’esistenza di un ruolo di soppressione tumorale per KMT2C e hanno suggerito il suo coinvolgimento nella proliferazione cellulare, nelle cellule staminali e nella differenziazione epiteliale. Il cancro alla prostata è associato a mutazioni nel gene KMT2C in circa il 7% dei casi e quando KMT2C perde questa capacità di regolazione a causa di mutazioni tipiche del cancro, è noto che l’attività dell’oncogene MYC aumenta. Questo porta alla soppressione del gene INK4, che è coinvolto nella replicazione cellulare, attivando così la divisione delle cellule maligne e promuovendo la crescita del cancro e le metastasi Lo stato della mutazione KMT2C può essere determinato tramite analisi del sangue, consentendo una diagnosi precoce. Pertanto, le conoscenze acquisite sugli effetti delle mutazioni di KMT2C potrebbero dare un nuovo impulso alla diagnosi e al trattamento del cancro alla prostata Gli inibitori di HMT sono già disponibili e alcuni sono stati utilizzati sperimentalmente per trattare alcuni tumori. Tuttavia, la maggior parte non distingue tra le decine di isoforme HMT. Si pensa piuttosto che gli inibitori di MYC impediscano un aumento della divisione cellulare e quindi delle metastasi, e si spera che la ricerca scientifica futura confermi questa conclusione. Oltre al loro ruolo nella proliferazione cellulare, le proteine c-Myc regolano la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) nei tumori maligni. riconosciuto come fattore di regolazione della transizione epitelio-mesenchimale (EMT) nei tumori maligni. Questo processo consente alle cellule tumorali di diventare ancora più immature (simili a un embrione) e di acquisire un potenziale metastatico. Gli inibitori di C-MYC sono farmaci antitumorali relativamente nuovi, già in fase di sperimentazione clinica. Poiché i tumori della prostata resistenti presentano mutazioni del recettore degli androgeni che interrompono la comunicazione tra gli ormoni maschili e i loro recettori, gli inibitori di MYC aggirano questa lacuna e potrebbero essere utilizzati in futuro per trattare il cancro alla prostata metastatico. In alternativa, esistono modi per consentire al recettore degli androgeni di ripristinare le sue proprietà trascrizionali.I ricercatori del Moffitt Cancer Centre hanno recentemente identificato un nuovo meccanismo con cui le cellule del cancro alla prostata acquisiscono resistenza attraverso una modificazione molecolare della proteina del recettore degli androgeni, e hanno identificato potenziali trattamenti in grado di superare questa resistenza a farmaci come l’enzalutamide e l’abiraterone nei pazienti affetti da cancro alla prostata Hanno identificato potenziali trattamenti in grado di superare questa resistenza a farmaci come l’enzalutamide e l’abiraterone nei pazienti affetti da cancro alla prostata. Hanno condotto una serie di esperimenti di laboratorio incentrati sulla modificazione molecolare del recettore degli androgeni e sulla sua interazione con altre proteine e con il DNA. I risultati hanno mostrato che il recettore degli androgeni è stato modificato chimicamente in due punti diversi. In primo luogo, un gruppo fosfato viene aggiunto alla proteina del recettore degli androgeni dalla protein chinasi ACK1. Questa modifica chimica consente una seconda modifica, che aggiunge un gruppo acetile (acetilazione). Questa modifica avviene nella posizione del recettore degli androgeni, consentendo la sua attivazione anche in presenza di enzalutamide. Questa azione congiunta determina un ciclo di feedback positivo in cui il recettore degli androgeni aumenta ulteriormente i propri livelli e quelli della proteina ACK1. I ricercatori hanno dimostrato che il trattamento dei tumori della prostata resistenti all’enzalutamide/abiraterone nei topi con (R)-9b, un inibitore sviluppato da Moffitt che ha come bersaglio ACK1, ha soppresso la crescita tumorale e ridotto i livelli di espressione di ACK1, del recettore degli androgeni e di altri geni regolatori del recettore degli androgeni. Lo studio ha dimostrato che. È importante notare che i livelli di espressione di ACK1 e del recettore degli androgeni modificato erano più elevati nei campioni di tessuto di pazienti affetti da cancro alla prostata rispetto al tessuto prostatico normale e aumentavano con il progredire del cancro. I ricercatori confidano nell’identificazione di inibitori della chinasi ACK1 in grado di contrastare queste due modificazioni, dato che gli inibitori di ACK1 non hanno ancora raggiunto gli studi clinici, e questi risultati potrebbero potenzialmente aprire nuove opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da carcinoma prostatico ricorrente resistente alla castrazione, che attualmente rappresenta un’esigenza insoddisfatta. I risultati potrebbero potenzialmente aprire nuove opzioni di trattamento per i pazienti affetti da carcinoma prostatico ricorrente resistente alla castrazione, un’esigenza ancora insoddisfatta. Tuttavia, ACK1 non è l’unica chinasi coinvolta nella biologia del cancro alla prostata e nella resistenza ai farmaci; la MAPK chinasi ribosomiale S6 (Rsk1) svolge un ruolo importante nella resistenza cellulare alla terapia endocrina nel cancro alla prostata, regolando la segnalazione di YB-1/recettore degli androgeni (AR). È stato dimostrato che è così. Questa proteina chinasi controlla in parte l’azione mitogena dei fattori di crescita sia nelle cellule normali che in quelle tumorali. Tuttavia, la presenza di siti consensuali di fosforilazione di Rsk1 su diverse proteine porta i ricercatori a ipotizzare che Rsk1 svolga un ruolo aggiuntivo regolando altri substrati cellulari. Gli inibitori di Rsk1 e del correlato Rsk2 sono stati sviluppati e applicati nella scienza di base per chiarire la segnalazione di MAPK a valle. Ne sono un esempio SL-101, BRD7389 e PF4708671. Tuttavia, PMD-026 è il primo inibitore della chinasi ribosomiale S6 identificato con potenziali applicazioni cliniche. I ricercatori della Kyushu University hanno studiato l’effetto del PMD-026 sulla via di segnalazione YB-1/AR-α e il suo effetto antitumorale nel cancro alla prostata in vitro e in vivo. Come modello sono state utilizzate cellule di cancro alla prostata resistenti alla castrazione 22Rv1, che esprimono la variante AR a un livello elevato. Quando queste cellule sono state trattate con il farmaco, la fosforilazione del fattore di trascrizione YB-1 è stata ridotta, così come l’mRNA di AR V7 e l’espressione della variante AR; PMD-026, da solo e in combinazione con enzalutamide e darolutamide, ha soppresso la crescita cellulare e ha causato l’arresto G2/M e la morte cellulare. Questo effetto è stato confermato anche in modelli murini di xenotrapianto.

Pubblicazioni scientifiche

Sawant M et al. Sci Translat Med 2022; 14(649):eabg4132.

Ushijima M et al. Cencer Sic. 2022 May; 113(5):1731-38.

Limberger T et al. Mol Cancer 2022 Mar 30; 21(1):89.

Ghildiyal R et al. Cancer Res. 2022 Jan; 82(1):155-68.

Luo Y et al. Cancer Commun 2021; 41(12):1427-1430.

Su X, Long Q et al. Prostate 2020 May; 80(6):508-517.

De Silva D, Zhang Z et al. Sci Reports. 2019; 9(1):18637.

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