giovedì, Ottobre 6, 2022

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I microrganismi feriti si rivoltano: aiutano i tumori a diffondersi e i virus a diventare cancerosi.

Un nuovo studio condotto da scienziati della Emory University di Atlanta dimostra che l’uso di un antibiotico ad ampio spettro in topi affetti da melanoma maligno accelera la crescita ossea metastatica. Questo probabilmente perché il farmaco riduce il microbiota intestinale dei topi e indebolisce la loro risposta immunitaria. I risultati evidenziano l’importanza del microbiota intestinale per la salute generale e suggeriscono che i medici devono valutare attentamente gli effetti sul tratto gastrointestinale quando prescrivono una terapia antibiotica durante il trattamento del cancro e di altre malattie. Uno studio in corso ha dimostrato che i microbioti rallentano la progressione delle lesioni del melanoma osseo nei topi stimolando la proliferazione delle cellule natural killer (NK) e T-helper (Th1) nell’intestino e la loro migrazione verso il sito del tumore. La somministrazione orale di antibiotici impoverisce i batteri intestinali e riduce la popolazione di cellule NK e Th1 nell’intestino. Ciò ha reso i topi più suscettibili alla crescita del tumore. In questi topi, il tumore del melanoma si è sviluppato più rapidamente rispetto ai topi di controllo con batteri intestinali intatti. Le metastasi ossee osteolitiche sono una delle complicanze del melanoma maligno. I ricercatori hanno ipotizzato che la deplezione dei batteri intestinali dei topi da parte degli antibiotici avrebbe influenzato le cellule immunitarie nell’intestino, portando a un’alterazione della risposta immunitaria e a un’accelerazione delle metastasi ossee: hanno iniettato cellule di melanoma B16-F10 nel cuore e nelle ossa di topi trattati con antibiotici ad ampio spettro. Come previsto, i topi iniettati con l’antibiotico hanno mostrato una crescita accelerata delle metastasi ossee rispetto ai topi di controllo non iniettati. Questo studio ha fatto luce sul meccanismo di crescita metastatica del melanoma. La deplezione del microbioma ha soppresso l’espansione indotta dal melanoma delle cellule NK e Th1 intestinali e la loro migrazione dal tratto intestinale all’osso canceroso. Quando le cellule NK e Th1 lasciano l’intestino come parte della risposta immunitaria dell’organismo, questo processo è mediato dai recettori S1PR5 e S1PR1. Il blocco farmacologico della migrazione cellulare attraverso i recettori (S1PR1 nei linfociti Th1 e S1PR5 nelle cellule NK) ha imitato l’azione degli antibiotici. Questo blocco ha impedito l’espansione delle cellule NK e Th1 nel midollo osseo e ha favorito la crescita delle metastasi ossee. L’afflusso di cellule NK e Th1 circolanti nei siti tumorali è diretto dal ligando chemochinico CXCL9, espresso dalle cellule del midollo osseo, e da CXCR3, espresso dalle cellule NK e Th1; la delezione globale di CXCR3 o la neutralizzazione degli anticorpi contro CXCL9 riduce la frequenza delle cellule tumorali NK e Th1 e aumenta la crescita tumorale. Questo studio suggerisce fortemente che i cambiamenti del microbioma indotti dagli antibiotici possono avere conseguenze cliniche negative non solo nel melanoma, ma anche in altre malattie. Ad esempio, le malattie infiammatorie intestinali come il morbo di Crohn determinano un aumento delle cellule Th17 che producono TNF nell’intestino, con conseguenti effetti negativi sulla salute delle ossa. Analogamente, in un modello murino di menopausa chirurgica, è stato dimostrato che la diminuzione dei livelli di estrogeni favorisce la penetrazione dei metaboliti batterici attraverso la barriera intestinale, portando a un sistema immunitario iperattivo. Ciò comporta un aumento del numero di cellule T produttrici di citochine nell’intestino e nel midollo osseo, che contribuisce in modo significativo allo sviluppo della perdita di massa ossea. In breve, l’attuale visione eziologica secondo cui l’osteoporosi è semplicemente la perdita di calcio e vitamina D nelle ossa deve essere rivista. Ma questa non è l’unica cosa che accade quando c’è un cambiamento nella microflora. Questo squilibrio nella comunità naturale è così importante dal punto di vista evolutivo che non può non influire su quasi tutti gli aspetti della salute umana. I ricercatori dell’Università di Chicago hanno dimostrato che alcuni batteri commensali contribuiscono alla leucemia indotta dal virus della leucemia murina (MuLV) sopprimendo le risposte immunitarie adattative antitumorali negli animali. La presenza del virus e dei batteri commensali nei topi determina la sovraespressione o la sovraregolazione di tre geni noti come regolatori immunitari negativi, con conseguente riduzione della risposta immunitaria che normalmente uccide le cellule tumorali. È passato più di un secolo (1911) da quando è stato dimostrato che alcuni retrovirus causano tumori nell’uomo. In effetti, alcuni retrovirus che causano il cancro sembrano utilizzare i batteri intestinali per riprodursi. Ad esempio, in uno studio del 2011, Golovkina e colleghi hanno scoperto che il virus che causa i tumori mammari nei topi dipende dai batteri intestinali per impedire al virus di riconoscere e distruggere le cellule infette attraverso una risposta immunitaria. I microrganismi aiutano così il virus a moltiplicarsi, portando alla formazione di tumori.In questo studio, gli scienziati volevano scoprire se i batteri nativi potessero influenzare lo sviluppo dei tumori indotti da virus in modi diversi dall’aiutare i virus a replicarsi. Sono stati utilizzati topi senza intestino (GF), allevati in condizioni speciali per essere privi di microrganismi, e topi privi di patogeni specifici (SPF), privi di patogeni e con batteri locali come quelli normalmente presenti nell’intestino Entrambi i topi GF e SPF sono stati infettati con il virus della leucemia murina (murine leukaemia virus) MuLV). Entrambi i topi sono stati infettati e hanno replicato il virus allo stesso modo, ma solo i topi SPF hanno sviluppato tumori con una frequenza maggiore. Il team ha condotto una serie di esperimenti utilizzando topi immunodeficienti specializzati con un sistema immunitario adattativo difettoso. In un ambiente sterile, questi topi, esposti al virus, hanno sviluppato tumori con la stessa frequenza dei topi SPF con un sistema immunitario intatto. In questo modo, la risposta immunitaria antitumorale è stata contrastata da microrganismi che sono stati successivamente identificati come batteri commensali. Hanno poi scoperto che i batteri commensali inducevano nei topi infetti tre geni noti come regolatori negativi dell’immunità. Questi geni hanno normalmente la funzione di spegnere il sistema immunitario dopo aver incontrato agenti patogeni, ma in questo caso hanno soppresso la risposta immunitaria contro le cellule tumorali. Due dei tre immunoregolatori negativi sovraespressi, RNF128 e Serpinb9b, sono anche noti per essere cattivi predittori di alcuni tumori umani spontanei; la regolazione di Serpinb9b è mediata da un percorso intracellulare generato dalle proteine NOD1/NOD2/RIPK2, attraverso le quali i batteri Questo avviene per rilevazione. In altre parole, questi dati supportano ulteriormente un concetto non ancora del tutto compreso e adeguatamente metabolizzato, ovvero che il microbiota non può essere punito da abusi alimentari, alcolismo, fumo, uso prolungato di droghe, alterazioni dei ritmi biologici e disturbi emotivi ripetitivi, e che il microbiota può essere amplificato. E con un po’ di buon senso, non è difficile capire che rispettare i nostri clienti significa rispettare noi stessi e lavorare insieme per il nostro benessere comune.

Pubblicazioni scientifiche

Spring J et al. Cell Reports 2022 Sep 13; 40(11):111341.

Dopkins N et al. Trends Microbiol 2022; 30(9):812-815.

Pal S et al. J Clin Invest. 2022 Jun 15; 132(12):e157340.

Makaranka S et al. Exp Dermatol. 2022; 31(9):1292-1301.

Kumar P et al. Cancer Metast Rev. 2022; 41(2):261-280.

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