giovedì, Ottobre 6, 2022

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Cancro al seno e ormoni: estrogeni e progesterone si uniscono come mai prima d’ora

Nell’ultimo anno o due, i ricercatori si sono concentrati sull’ampio e finora misconosciuto cross-talk tra i recettori del progesterone e degli estrogeni. Questa osservazione è importante perché più di due terzi dei tumori al seno presentano sia recettori per gli estrogeni che per il progesterone. Una delle prime cose che un patologo cerca nel tessuto di una paziente con una nuova diagnosi di cancro al seno è il recettore degli estrogeni, una proteina nucleare che traduce i messaggi ormonali in risposte cellulari. Si cerca anche la presenza di recettori per il progesterone, soprattutto per confermare che il recettore per gli estrogeni è attivo. Tuttavia, nel numero del 24 giugno di Science Advances, l’importanza del recettore del progesterone è stata drasticamente rivista. Hanno scoperto che quando sono esposte a estrogeni e progestinici, queste proteine recettoriali interagiscono con diversi siti di legame sui cromosomi delle cellule e che i recettori del progesterone alterano drasticamente l’interazione dei recettori degli estrogeni con il DNA. Precedenti ricerche condotte da diversi laboratori, tra cui un team dell’Università di Cambridge, hanno dimostrato che, se esposto all’ormone femminile estradiolo, il recettore degli estrogeni attiva i geni che promuovono la crescita e la divisione delle cellule tumorali. In questo contesto, le cellule tumorali si dividono più velocemente e hanno una durata di vita più lunga, il che aumenta la probabilità di progressione del cancro al seno. In un articolo pubblicato su Science Advances, il dottor Green, l’autore principale Hari Singhal (ora dottorando presso l’Università di Harvard) e i colleghi hanno deciso di fare un ulteriore passo avanti. Dato l’uso consolidato dell’antagonista degli estrogeni, il tamoxifene, nel trattamento delle pazienti affette da recettori per gli estrogeni, hanno deciso di sopprimere l’attività di entrambi i recettori con l’antagonista, per vedere se ci fosse ancora qualche beneficio dalla combinazione dei due farmaci selettivi per i recettori. Hanno testato la loro teoria su quattro gruppi di topi, utilizzando un modello consolidato di cancro al seno umano ER+/PR+ (T47D) trapiantato in topi immunocompromessi. Un gruppo ha ricevuto un placebo. Un altro gruppo ha ricevuto il tamoxifene; un terzo ha ricevuto un farmaco sperimentale noto come antagonista del recettore del progesterone, il CDB4124 (terapristone). Il quarto gruppo è stato trattato con una combinazione di tamoxifene e CDB4124, che blocca contemporaneamente i recettori degli estrogeni e del progesterone. Le cellule tumorali nei topi trattati con placebo sono cresciute rapidamente, raggiungendo circa il 200% delle dimensioni originali in 45 giorni. Il tamoxifene ha bloccato la crescita del tumore ma non è riuscito a ridurne le dimensioni. L’antagonista progestinico CDB4124 ha inizialmente ridotto le dimensioni del tumore, ma dopo 35 giorni il tumore ha ricominciato a crescere e dopo 7 settimane era circa il 50% delle dimensioni originali. È importante notare che la combinazione di tamoxifene e teraplistone ha ridotto le dimensioni del tumore e alcuni topi hanno mostrato una regressione quasi completa; al 60° giorno, il volume medio del tumore nei topi trattati con tamoxifene e teraplistone era del 70% più piccolo rispetto al tumore originale. Il dottor Geoffrey Green, professore all’Università di Chicago e presidente del Ben May Cancer Research Group, ha spiegato che “il nostro studio, come quello del gruppo di Cambridge, ha dimostrato che il paesaggio nucleare cambia quando si aggiunge progesterone o progestinico”, commentando. Si creano nuovi siti di legame per il recettore degli estrogeni e il recettore del progesterone, che lavorano insieme al recettore del progesterone. Questa combinazione inibisce le vie coinvolte nella proliferazione, nella sopravvivenza e nella metastasi delle cellule. I nostri dati suggeriscono anche che, nonostante il pregiudizio storico verso l’effetto degli estrogeni sui recettori estrogenici, quando entrambi i recettori sono presenti e attivati, è il recettore del progesterone a essere il regolatore dominante dell’attività del recettore estrogenico. Questi risultati sottolineano il valore clinico della valutazione dell’espressione dei recettori del progesterone e degli estrogeni nei campioni di cancro al seno. I recettori del progesterone non solo sono regolatori essenziali dei geni regolati dagli estrogeni, ma contribuiscono anche in modo significativo al valore prognostico dei recettori degli estrogeni nel carcinoma mammario ER+ / PR+. Inoltre, possono servire come importanti bersagli combinatori”.

Pubblicazioni scientifiche

Lee O, Choi MR et al. Cancer Lett. 2016 Jul 1; 376(2):310-17. 

Clare SE et al., Khan SA. BMC Cancer. 2016 May 23; 16:326.

Wiehle R et al. Cancer Prev Res (Phila) 2011 Mar; 4(3):414-24. 

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