giovedì, Ottobre 6, 2022

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Lotta alla leucemia: meglio puntare sui suoi servitori piuttosto che sugli inibitori

Il soppressore tumorale p53 (cancer suppressor) regola una serie di funzioni biologiche, tra cui l’apoptosi, l’arresto del ciclo cellulare, la riparazione del DNA e la stabilità del genoma. Situata sul cromosoma 17p13.1, la sua funzione principale è quella di prevenire la trasformazione cancerosa. La p53 è un fattore di trascrizione che attiva o reprime una serie di geni bersaglio che hanno diverse funzioni biologiche. Questo gene è spesso alterato da mutazioni puntiformi e delezioni, di solito nei tumori umani. D’altra parte, nella leucemia linfoblastica acuta (ALL), le alterazioni genomiche di TP53 sono rare e si verificano principalmente in pazienti con recidiva o a prognosi infausta. D’altra parte, la via di p53 è spesso interrotta dall’inattivazione di proteine regolatrici come MDM2 e ARF; le molecole inibitrici di MDM2 possono antagonizzare l’interazione tra p53 e MDM2, consentendo a p53 di regolare trascrizionalmente i fattori soppressori del tumore e indurre la morte cellulare. Recenti studi preclinici e clinici dimostrano che la terapia mirata a MDM2 è una promettente strategia antitumorale per ripristinare i meccanismi p53-dipendenti nella SLA. Nella maggior parte dei tumori solidi umani, TP53 è inattivato da mutazioni missenso o delezioni, che compromettono la funzione trascrizionale della proteina. D’altra parte, nei tumori ematologici con un minor numero di mutazioni ripetitive di p53, la sua attività può essere ridotta a causa di cambiamenti nei regolatori di p53 MDM2 e ARF. mdm2 è un regolatore negativo di p53, che ne controlla la stabilità e la localizzazione subcellulare. ARF (alternative reading frame) è un soppressore tumorale codificato dal gene CDKN2A, che interagisce con MDM2 per regolare p53. Questo legame impedisce a MDM2 di spostarsi tra il nucleo e il citoplasma e impedisce la degradazione di p53. Nella leucemia linfocitica acuta, MDM2 è sovraespresso e il gene CDKN2A è spesso deleto; le mutazioni di TP53 erano ritenute rare nella LCA. Al contrario, la metilazione del promotore è il modo più comune di inattivare questo gene. La B-ALL è una malattia biologicamente e clinicamente eterogenea, che colpisce bambini, adolescenti, adulti e pazienti anziani. È più comune nell’infanzia e ha una prognosi migliore rispetto ai pazienti adulti, con combinazioni di più farmaci e chemioterapia intensiva che migliorano significativamente la prognosi non solo nei bambini ma anche nei pazienti adolescenti e giovani adulti, con tassi di guarigione dell’80-90%. Tuttavia, alcuni pazienti non sono soddisfatti del trattamento “tradizionale” a causa della resistenza ai farmaci e delle tossicità, soprattutto con i protocolli pediatrici aggressivi; nel sottogruppo delle B-ALL, la traslocazione t(9:), che crea il cromosoma “Philadelphia” (Ph) che codifica la proteina di fusione BCR-ABL1, è la più comune. 22) si osserva una traslocazione. Questo cambiamento si verifica nel 3-4% dei pazienti pediatrici con SLA e in circa il 25% dei pazienti adulti con SLA e aumenta con l’età. Gli inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL1 (TKI) hanno un’elevata efficacia in questi pazienti come trattamento di prima linea. Recentemente, nuove terapie hanno attirato l’attenzione per il trattamento dei pazienti refrattari e recidivanti. Si basa su anticorpi monoclonali che colpiscono gli antigeni espressi sulla superficie delle cellule leucemiche. Molto tempo prima (2008), un’altra équipe aveva dimostrato la tossicità di Nutlin-3a, una piccola molecola che si oppone al legame di Mdm2 con p53, nelle ALL infantili con p53 wild-type e sovraespressione di Mdm2, e il suo effetto era stato confermato anche nei pazienti con mutazioni Ph+. Kang et al. hanno invece testato l’effetto di un altro inibitore di MDM2, MK-8242, in un pannello di tumori in vitro e in vivo, confrontandolo con le precedenti valutazioni di RG7112 nello stesso modello di linea cellulare. Entrambi i farmaci hanno dimostrato che la suscettibilità delle linee cellulari di ALL in vitro è correlata alla presenza o all’assenza di mutazioni di TP53. Inoltre, gli esperimenti in vivo hanno mostrato risposte simili negli xenotrapianti di leucemia utilizzando MK-8242 e RG7112, in particolare i due xenotrapianti di cellule riarrangiate MLL hanno raggiunto o mantenuto risposte complete. Altri xenotrapianti LLA non-MLL hanno ottenuto una risposta parziale a MK-8242. È interessante notare che in letteratura stanno emergendo notizie sul ruolo dell’inibizione di MDM2 non solo nell’induzione della morte cellulare, ma anche nell’attivazione dell’autofagia in altre neoplasie ematologiche come il mieloma e la leucemia mieloide acuta (AML). Nel complesso, questi dati preliminari suggeriscono che l’inibizione di MDM2 è una nuova promettente terapia mirata per i tumori maligni ematologici.

Pubblicazioni scientifiche

Carol H et al. Pediatr. Blood Cancer 2016; 60:633.

Curran E, Stock W. Blood 2015; 125:3702–3710. 

Carter BZ et al. Oncotarget 2015; 6:30487–30499. 

Kang MH et al. Pediatr. Blood Cancer 2016; 63:1744. 

Trino S, Iacobucci I et al. Oncotarget 2016; 7:12951. 

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